[发明专利]包括非衍生化激素在内的醇溶性物质的微乳液递送体系

说明书

描述了其中疏水性液滴分布在连续亲水性液相中的微乳液。可认为所描述的微乳液是经改性的水包油型(MOIW)微乳液，其中，微乳液的“油”相和“水”相均被改性。MOIW微乳液的油相液滴经醇改性，可溶解包括非衍生化激素在内的醇溶性物质。MOIW微乳液的极性连续“水”相经糖或糖醇改性。

相关申请的引用

本申请要求2019年9月6日提交的题为“包括非衍生化激素在内的醇溶性物质的微乳液递送体系”的美国临时申请No.62/896,815的权益，通过引用的方式将其整体并入本文。

背景技术

激素替代疗法(HRT)被广泛用于治疗由于衰老或对内分泌系统的病理影响而引起的激素缺陷。HRT也可用于改变变性人的第二性征。对抗绝经期(menopause)或男性更年期的常用的HRT激素包括睾酮、二氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮(DHEA)、7-酮基DHEA、孕酮、孕烯醇酮、雌激素、雌二醇、雌三醇、雄烯二酮和雄烯二醇。

除了通过注射或植入，从肝脏毒性的角度来看，将非衍生化激素递送至哺乳动物有机体可能是困难的或不明智的。如果口服递送，常规的递送体系通常会导致肝脏中非衍生化激素的广泛代谢，这可能会使激素改性或使其无效，并导致不期望的肝脏压力。

例如，非衍生化睾酮的口服递送产生的睾酮血液浓度可忽略不计，这是因为激素在胃和肝脏中发生基本完全的“消化”——给肝脏带来压力。与睾酮相比，可将DHEA和孕酮以固体或悬浮形式口服摄取，如果口服摄取足够的固体或悬浮形式，则达到有效的血流浓度。然而，由于这些非衍生化激素大多数被消化并且未被有利地转移到血流中，以固体或悬浮形式摄入这些非衍生化激素中的任一种都会对肝脏造成巨大压力。因此，对于某些非衍生化激素而言，口服递送以达到治疗有效的血流浓度是不实际存在的，而对于其它激素而言，口服递送会导致激素大量损失——在任何一种情况下，都至少会对肝脏造成不期望的压力，并可能存在肝脏损伤。这种情况对于在水或油中不能很好溶解的非衍生化激素而言尤其明显。

已经尝试将包括透皮乳膏和凝胶在内的非衍生化激素施用到皮肤上的不同位置(包括腋下和鼻组织)，来绕过肝脏代谢。然而，特别是随着时间的推移，透皮乳膏和凝胶通常会受到差且可变的吸收率的限制，而且激素在通过皮肤运输时可能会被皮肤中的酶改变。此外，当施用至皮肤时，此种制剂通常会被转移到衣服和其它表面上，并且可能对其它家庭成员造成危害。

最近，包含非衍生化激素的固体颗粒已被植入到皮肤下。颗粒被设计成随着时间的推移在体液中溶解，从而在3-6个月的时间段内提供一定程度的连续激素剂量。虽然需要外科手术植入固体颗粒，但避免了对激素的注射或每日透皮施用。然而，在实践中，激素的释放通常取决于植入深度、固体颗粒的组织位置、以及颗粒是否因撞击或运动而受到不期望的扰动。综合起来，这些额外的变量(特别是运动引起的不期望的扰动)导致激素的释放曲线存在宽波动——通常形式为初始阶段剂量过量和后期阶段剂量不足。此外，如果发生严重的过量给药，则需要外科手术去除植入物。

乳液是两种以上不溶解的液体的混合物。因此，两种以上液体不形成溶液，并且在合并的液体之间存在可识别的界面。乳液可以是粗乳液(macroemulsions)、假乳液、纳米乳液或微乳液。乳液可用于肠胃外递送、眼部递送、经皮递送、口服递送等。

图1A表示示例纳米乳液液滴100，其具有形成亲水性外部120和疏水性内部110的磷脂单壁(单层)。纳米乳液液滴100的单层壁由单层磷脂形成。由于磷酸盐官能团，外壁120是水溶性的，而由于烷基官能团，内部110是脂溶性的。图1B表示连续相150中的多个纳米乳液液滴100。