[发明专利]用于挽救视网膜和脉络膜结构和功能的组合物和方法

权利要求书

1.一种用于在具有慢性视网膜障碍的受试者中挽救或恢复视网膜功能的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的半通道阻滞剂。

2.一种用于在具有慢性视网膜障碍的受试者中挽救或恢复视网膜结构的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的半通道阻滞剂。

3.一种用于在具有慢性视网膜障碍的受试者中挽救或恢复脉络膜功能的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的半通道阻滞剂。

4.一种用于在具有慢性视网膜障碍的受试者中挽救恢复脉络膜结构的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的半通道阻滞剂。

5.根据权利要求1-3或4中任一项所述的方法，其中所述半通道阻滞剂是连接蛋白43半通道阻滞剂。

6.根据权利要求1-3或4中任一项所述的方法，其中所述半通道阻滞剂是小分子半通道阻滞剂。

7.根据权利要求1-3或4中任一项所述的方法，其中所述半通道阻滞剂是N-[(3S，4S)-6-乙酰基-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢色烯-4-基]-3-氯-4-氟苯甲酰胺(托那博沙)。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述小分子半通道阻滞剂具有式(I)或式(II)：

其中Y是C-R₁；

R₁是乙酰基；

R₂是氢、C_3-8环烷基、任选地被氧中断或被羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或被取代的氨基羰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基或CF₃S；或基团CF₃-A-，其中A是-CF₂-、

-CO-、-CH₂-、CH(OH)、SO₂、SO、CH₂-O或CONH；或基团CF₂H-A′-，其中A′是氧、硫、SO、SO₂、CF₂或CFH；三氟甲氧基，C_1-6烷基亚磺酰基，全氟C_2-6烷基磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷氧基亚磺酰基，C_1-6烷氧基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，膦酰基，芳基羰基氧基，杂芳基羰基氧基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，其中任何芳族部分任选地被取代，C_1-6烷基羰基氨基，C_1-6烷氧基羰基氨基，C_1-6烷基-硫代羰基，C_1-6烷氧基-硫代羰基，C_1-6烷基-硫代羰基氧基，1-巯基C_2-7烷基，甲酰基，或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基，其中任何氨基部分任选地被一个或两个C_1-6烷基取代，或C_1-6烷基亚磺酰基氨基，C_1-6烷基磺酰基氨基，C_1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C_1-6烷氧基磺酰基氨基，或在末端被C_1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或-C(C_1-6烷基)NOH或-C(C_1-6烷基)NNH₂；或任选地被一个或两个C_1-6烷基或被C_2-7烷酰基取代的氨基；R₃和R₄中的一个是氢或C_1-4烷基且另一个是C_1-4烷基，CF₃或CH₂X_a是氟、氯、溴、碘、C_1-4烷氧基、羟基、C_1-4烷基羰基氧基、-S-C_1-4烷基、硝基、任选地被一个或两个C_1-4烷基取代的氨基、氰基或C_1-4烷氧基羰基；或R₃和R₄一起是任选地被C_1-4烷基取代的C_2-5聚亚甲基v

R₅是C_1-6烷基羰基氧基、苯甲酰氧基、ONO₂、苄氧基、苯氧基或C₁-₆烷氧基且R₆和R₉是氢，或R₅是羟基且R₆是氢或C_1-2烷基且R₉是氢；

R₇是杂芳基或苯基，它们二者独立地任选地被基团或原子取代一次或多次，所述基团或原子选自氯、氟、溴、碘、硝基、任选地被C_1-4烷基取代一次或两次的氨基、氰基、叠氮基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；

R₈是氢、C_1-6烷基、OR₁₁或NHCOR₁₀，其中R₁₁是氢、C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷酰基、芳酰基或芳基-C_1-6烷基且R₁₀是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、单或双C_1-6烷基氨基、氨基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6酰氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6-烷基、芳基或杂芳基；R₈-N-CO-R₇基团相对于R₅基团为顺式；且X是氧或NR₁₂，其中R₁₂是氢或C_1-6烷基；

或式II

其中

Q是O或式＝NHOR₄₃的肟，其中R₄₃是

(i)选自H、C_1-4氟代烷基或任选地被取代的C_1-4烷基，或者

(ii)-A₃₀₀-R₃₀₀，其中A₃₀₀是直连键、-C(O)O*-、-C(R₃)(R₄)O*-、

-C(O)O-C(R₃)(R₄)O*-或-C(R₃)(R₄)OC(O)O*-，其中用*标记的原子直接连接至R₃₀₀，R₃和R₄独立地选自H、氟、C_1-4烷基或C_1-4氟代烷基，或R₃和R₄与它们连接至的原子一起形成环丙基，且R₃₀₀选自基团[1]、[2]、[2A]、[3]、[4]、[5]或[6]；

R₂是H，

A是直连键、-C(O)O*-、-C(R₃)(R₄)O*-、-C(O)O-C(R₃)(R₄)O*-或-C(R₃)(R₄)OC(O)O*-，其中用*标记的原子直接连接至R₁，R₃和R₄独立地选自H、氟、C_1-4烷基或C_1-4氟代烷基，或R₃和R₄与它们连接至的原子一起形成环丙基，

R₁选自基团[1]、[2]、[2A]、[3]、[4]、[5]和[6]，其中用**标记的原子直接连接至A：

R₅和R₆各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_1-4氟代烷基和

苄基；

R₇独立地选自H、C_1-4烷基和C_1-4氟代烷基；

R₈选自：

(i)H、C_1-4烷基或C_1-4氟代烷基，或

(ii)天然的或非天然的α-氨基酸或如本文中所述的肽的侧链，或者

(iii)生物素或化学连接至生物素；

R₉选自H、-N(R₁₁)(R₁₂)或-N⁺(R₁₁)(R₁₂)(R₁₃)X-或-N(R₁₁)C(O)R₁₄

其中R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地选自H、C_1-4烷基或C_1-4

氟代烷基，

R₁₄是H、C_1-4烷基或C_1-4氟代烷基，

R₁₅独立地选自C_1-4烷基和C_1-4氟代烷基，且

X^-是药学上可接受的阴离子。