[发明专利]补体成分C5a受体的无定形形式

说明书

本文提供的是具有化合物1式的补体成分5a受体的无定形形式。本文还提供了使用本文所述化合物1的无定形形式的药物组合物和治疗方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月8日提交的美国临时申请序列号62/932644享有U.S.C§119(e)35项下的优先权，该申请的全部公开通过引用并入本文。

关于在联邦资助的研究和开发下作出的发明权利的声明

不适用。

引用的“序列表”、表格或计算机程序列表附录在光盘上提交

不适用。

发明背景

补体系统在免疫复合物的清除和对感染因子、外来抗原、病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫反应中起核心作用。补体系统的不适当或过度激活会由于严重的炎症和由此产生的组织破坏而导致有害的甚至可能危及生命的后果。这些后果在临床上表现为各种疾病，包括败血性休克；心肌以及肠缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症；和自身免疫性疾病。

补体系统由一组通常以非活性状态存在于血清中的蛋白质组成。补体系统的激活主要包括三种不同的途径，即经典途径、替代途径和凝集素途径(V.M.Holers，《临床免疫学：原理与实践》，编辑。R.R.Rich，莫斯比出版社；1996,363-391)：1)经典途径是钙/镁依赖性级联反应，通常由抗原-抗体复合物的形成激活。它还可以通过与配体复合的C反应蛋白的结合以及包括革兰氏阴性菌在内的许多病原体以不依赖抗体的方式激活。2)替代途径是依赖镁的级联反应，其通过C3在某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被激活。3)凝集素途径涉及甘露糖结合凝集素的初始结合和随后的C2和C4激活，这是经典途径所共有的(Matsushita,M.等人，实验医学杂志。176:1497-1502(1992)；Suankratay,C.等人,免疫学杂志。160:3006-3013(1998))。

补体途径的激活，产生补体蛋白的生物活性片段，例如C3a、C4a和C5a过敏毒素和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，所有这些都通过影响白细胞趋化性来介导炎症反应；激活巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；并增加血管通透性、细胞溶解和组织损伤。

补体C5a是补体系统最有效的促炎介质之一。(以摩尔计，过敏性C5a肽在引发炎症反应方面的效力是C3a的100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a在人血清中的含量约为80μg/ml(Kohler,P.F.等人，免疫学杂志。99:1211-1216(1967))。它由两条多肽链α和β组成，分别具有大约115kD和75kD的分子量(Tack，B.F.等人，生物化学18：1490-1497(1979))。C5被生物合成为单链前分子，在加工和分泌过程中被酶分解成双链结构。裂解后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用连接在一起(Ooi，Y.M.等人，免疫学杂志。124：2494-2498(1980))。

最近的研究发现了(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺，化合物1可用于治疗C5a介导的疾病。尽管如此，化合物1的生物相关量的有效递送仍然具有挑战性。例如，化合物1在水环境中的溶解性差，使得制备生物可利用制剂特别困难。

因此，需要确定化合物1的固体形式，以改善重要的生物学特性，如溶解度、溶解速率和生物利用度，同时不牺牲稳定性和效力。本发明解决了这些需求，并提供了相关的优点。

发明内容

本发明提供了化合物1的无定形形式、其制备方法以及使用化合物1的无定形形式制备的药物组合物。