[发明专利]补体成分C5a受体的游离碱晶型

说明书

本文提供具有化合物1式的补体成分5a受体的游离碱晶型。本文还提供了使用本文所述的化合物1的结晶游离碱形式的药物组合物和治疗方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月8日提交的美国临时申请序列号62/932652享有U.S.C§119(e)35项下的优先权，该申请的全部公开通过引用并入本发明。

关于联邦政府资助研发的发明权利的声明

不适用。

引用的“序列表”、表格或计算机程序列表附录在光盘上提交

不适用。

发明背景

补体系统在免疫复合物的清除和对感染因子、外来抗原、病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫反应中起核心作用。补体系统的不适当或过度激活，会由于严重的炎症和由此产生的组织破坏，而导致有害的甚至可能危及生命的后果。这些后果在临床上表现为各种疾病，包括败血性休克；心肌以及肠缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症；和自身免疫性疾病。

补体系统由一组通常以非活性状态存在于血清中的蛋白质组成。补体系统的激活主要包括三种不同的途径，即经典途径、替代途径和凝集素途径(V.M.Holers，临床免疫学：原理与实践，编辑.R.R.Rich,莫斯比出版社；1996，363-391)：1)经典途径是钙/镁依赖性级联反应，通常由抗原-抗体复合物的形成激活。它还可以通过与配体复合的C反应蛋白的结合，以及包括革兰氏阴性菌在内的许多病原体以不依赖抗体的方式激活。2)替代途径是依赖镁的级联反应，其通过C3在某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被激活。3)凝集素途径涉及甘露糖结合凝集素的初始结合和随后的C2和C4激活，这是经典途径所共有的(Matsushita,M.等人,实验医学杂志。176:1497-1502(1992)；Suankratay,C.等人,免疫学杂志.160:3006-3013(1998))。

补体途径的激活产生补体蛋白的生物活性片段，例如C3a、C4a和C5a过敏毒素和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，所有这些都通过影响白细胞趋化性来介导炎症反应；激活巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；并增加血管通透性、细胞溶解和组织损伤。

补体C5a是补体系统最有效的促炎介质之一。(以摩尔计，过敏性C5a肽在引发炎症反应方面的效力是C3a的100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a在人血清中的含量约为80μg/ml(Kohler,P.F.等人,免疫学杂志.99:1211-1216(1967))。它由两条多肽链α和β组成，分别具有大约115 kD和75kD的分子量(Tack，B.F.等人，生物化学18：1490-1497(1979))。C5被生物合成为单链前分子，在加工和分泌过程中被酶分解成双链结构。裂解后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用连接在一起(Ooi，Y.M.等人，免疫学杂志.124：2494-2498(1980))。

最近的研究发现了(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺，化合物1可用于治疗C5a介导的疾病。尽管如此，化合物1的生物相关量的有效递送仍然具有挑战性。

因此，需要鉴定化合物1的固体形式，其可以改善重要的生物学特性，例如溶解度、溶出速率和生物利用度，并且不牺牲稳定性和效力。本公开解决了这些需求并且还提供了相关的优点。

发明内容

本发明提供了化合物1的游离碱晶型、使用其的方法以及使用化合物1的游离碱晶型制备的药物组合物。