[发明专利]贝派地酸的晶形

说明书

本发明涉及贝派地酸的晶形A和晶形B、其制备方法和包含晶形A或晶形B的组合物。

本发明涉及贝派地酸(Bempedoic acid)(式(1)化合物)的晶形，及其制备方法。

发明背景

本发明涉及贝派地酸(式(1)化合物)的晶形，及其制备方法；

贝派地酸，8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，是一种双作用的AMP活化蛋白激酶(AMPK)激活剂和ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂。贝派地酸正在接受监管审批，用于口服治疗高胆固醇血症。

贝派地酸公开于WO 2004067489申请中。该申请中公开的制备方法提供了非常粘稠的油状物形式的贝派地酸。WO2018218147申请中公开了贝派地酸的固体形式。所公开的形式的缺点是它非常粘并且表现出差的流动特性，这对药物制剂开发和药物生产操作(例如压片)期间的各个阶段产生不利影响。

因此，开发一种无粘性并显示出良好流动特性和结晶度的贝派地酸的晶形是有利的。

发明简述

本发明涉及贝派地酸(式(1)化合物)的晶形A或晶形B、其制备方法和包含其的制剂；

本发明还涉及包含贝派地酸的晶形A或晶形B的药物组合物。

本发明的贝派地酸的晶形无粘性、具有改善的结晶度和流动性。

附图简述

图1描绘了根据实施例1至23制备的贝派地酸的晶形A的X射线粉末衍射图(XRPD)。

图2描述了根据实施例1至23制备的贝派地酸的晶形A的DSC图。

图3描绘了根据实施例24制备的贝派地酸的水合物晶形B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图3描绘了根据实施例24制备的贝派地酸的水合物晶形B的差示扫描量热法(DSC)图。

图4描述了根据实施例24制备的贝派地酸的水合物晶形B的热重分析(TGA)图。

发明详述

本发明涉及贝派地酸(式(1)化合物)的晶形A和晶形B、其制备方法和包含其的制剂。

晶形A可以通过具有2θ值10.3°、17.5°和18.0°2θ(±0.2°2θ)的XRPD图来表征。固体形式A还可以通过具有2θ值10.3°、17.5°、18.0°、18.7°和21.8°2θ(±0.2°2θ)的XRPD图来表征。可以通过下表中描述的XRPD图进一步表征固体形式：

晶形A也可以通过图1中描绘的XRPD图或图2中描绘的DSC图来表征。

可以通过包括以下的方法制备固体形式A：

a.将式(1)化合物溶解在有机溶剂中以得到溶液；

b.分离固体形式。

步骤a中的有机溶剂可以选自C₁-C₆醇(例如甲醇、或乙醇、或丙醇、或2-丙醇、或异丙醇、或丁醇、或2-丁醇、或戊醇、或2-戊醇、或己醇)、或丙酮、或乙酸酯(例如乙酸甲酯、或乙酸乙酯、或乙酸丙酯、或乙酸丁酯)、或二甲基亚砜、或四氢呋喃、或2-甲基-四氢呋喃、或乙酸、或其混合物。

优选地，溶剂选自甲醇、或乙醇、或丙酮、或乙酸乙酯。

式(1)化合物在溶剂中的浓度可以是：