[发明专利]TYK2抑制剂的延长释放剂型

说明书

提供了包含固体聚合物基质中的固体无定形6‑(环丙烷酰胺基)‑4‑((2‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)氨基)‑N‑(甲基‑d3)哒嗪‑3‑甲酰胺(式(I)；BMS‑986165)的分散体(例如，喷雾干燥分散体)的稳定和可生物利用的延长释放配制品和剂型以用于治疗自身免疫性和自身炎性疾病如炎性肠病(IBD)和银屑病。

技术领域

本发明涉及6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(Tyk2的高度选择性抑制剂)的剂型和配制品。所述配制品和剂型提供了6-(环丙烷酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的生物利用度，同时展现了可接受的物理和化学稳定性，并且可用于治疗自身免疫性和自身炎性疾病，如炎性肠病(IBD)和银屑病。

背景技术

酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，并且已显示在小鼠(Ishizaki,M.等人.,“Involvement of tyrosine kinase-2in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo”,J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人,“TYK2 kinase activity is required for functional type Iinterferon responses in vivo”,PLoS One,7:e39141(2012))和人类(Minegishi,Y.等人,“Human tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signals involved in innate and acquired immunity”,Immunity,25:745-755(2006))二者中调节IL-12、IL-23和I型干扰素的受体下游的信号转导级联中至关重要。Tyk2介导受体诱导的转录因子STAT家族成员的磷酸化，所述磷酸化是导致STAT蛋白的二聚化和STAT依赖性促炎基因的转录的必需信号。Tyk2缺陷小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，这证明了Tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(Ishizaki,M.等人,“Involvement of tyrosine kinase-2in both the IL-12/Th1 andIL-23/Th17 axes in vivo”,J.Immunol.,187:181-189(2011)；Oyamada,A.等人,“Tyrosine kinase 2plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responsesfor the development of experimental autoimmune encephalomyelitis”,J.Immunol.,183:7539-7546(2009))。