[发明专利]β-内酰胺类化合物，及其制备方法以及其作为抗菌素的应用

说明书

本发明提供式(I)所示的β‑内酰胺类化合物及其制备方法，以及其作为抗生素用于治疗细菌感染，其中M、X、W、R¹、R²和R³在本文中定义。

技术领域

本发明属于药学领域，涉及新型β-内酰胺类化合物、其制备方法以及其作为治疗药物的用途。更具体地说，本发明涉及脒取代的β-内酰胺类化合物及其作为抗生素用于治疗细菌感染。

背景技术

抗生素用于治疗细菌感染是20世纪最伟大的医学成就之一。然而，在过去几十年中，细菌对多种抗生素的耐药(多重耐药性)开始在全世界出现，威胁抗生素的疗效。目前，一方面，因感染而无法得到有效治疗而死亡的患者人数持续增加，而另一方面，对于多重耐药的革兰氏阴性病原体(包括肠杆菌科)引起的感染，可供选择的治疗药物尤其有限，制药行业管线中正在研发的可有效应对多重耐药的抗生素药物种类也极少，导致细菌的耐药性问题日趋严峻。因此，急需研发新的抗生素以应对日趋严峻的多重耐细菌的挑战。

β-内酰胺类抗生素是治疗细菌感染使用最广泛的抗生素，包括头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉素类和单环内酰类。犹如在其它抗生素类别中所观察到的那样，细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性已出现，且日趋严峻。对大多数革兰氏阴性细菌而言，这种耐药性主要是由β-内酰胺酶(水解β-内酰胺类抗生素的酶)所致。据报道β-内酰胺酶已多达1500种以上，严重危及现有抗生素的使用效果。特别是超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和碳青霉烯酶的出现，使得细菌的耐药性更为严峻。因此，迫切需要研发新型β-内酰胺类抗生素，以填补因细菌耐药性导致的无抗生素可用的空缺。

氨曲南是FDA批准的迄今唯一的单环内酰类抗生素，在全球范围内广泛使用以治疗革兰氏阴性细菌引起的感染。虽然，氨曲南对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和不动杆菌(Acinetobacter)的活性不甚理想，然而，由于单环内酰类抗生素本身具有抗金属内酰胺酶(metallo-lactamases)水解的的特点和优势，因此，一些公司正在研发新型单环内酰类抗生素用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染。例如研发的具有能够螯合铁的结构的单环内酰类抗生素(WO 2007065288，Basilea)、(WO 2002022613，NAEJA)、(US 5290929、EP 531976、EP 484881,SquibbSons)。辉瑞公司重新研究的在单环内酰的N1位拥有磺酰氨基活性基团的单环β-内酰胺类抗生素(WO 2010070523)。

最近，美国专利(US 2014/0275007)公开了含有oxamazin基团的单环内酰类抗生素及其用途，另一项美国专利(US 2015/0266867)还公开了用作抗菌的新型单环内酰类抗生素。国际专利(WO2013/110643)公开了新型脒取代的单环内酰类抗生素的衍生物及其作为抗菌素的用途，国际专利(WO 2017/106064)公开了具有二芳基的单环内酰类抗生素的衍生物及其作为抗菌素的用途，此外，国际专利(WO2017/155765)公开了具有双环芳基的单环内酰类抗生素的衍生物及其作为抗菌素的用途。

本发明的目的旨在应对日趋严重的多重耐药菌的挑战，满足医疗用药需求；所研发的化合物可作为抗生素单独使用，也可与合适的β-内酰胺酶抑制剂配伍一起使用。

发明内容

本发明涉及脒取代的单环内酰类化合物，其结构新颖，可单独使用，或与β-内酰胺酶抑制剂(例如克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦)、或与其它属于内酰胺酶抑制剂(如含有二氮双环辛烷结构的阿维巴坦等)、或金属-β-内酰胺酶抑制剂等配伍一起使用，用于治疗人或动物的细菌感染。

本发明提供了(A)通式(I)的新化合物；(B)通式(I)化合物的药学上可接受的盐；(C)通式(I)化合物及其盐的药学上可接受的溶剂化物；以及(D)(A)、(B)和(C)所述化合物的氘代化化合物(即(i)经氘代化后的式(I)化合物，(ii)经氘代化后的式(I)化合物的药学上可接受的盐，(iii)经氘代化后的式(I)化合物及其盐的药学上可接受的溶剂化物：