[发明专利]1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的多晶型物

说明书

本发明涉及晶型A、B、C及无定形的1‑(4‑苄氧基‑苄基)‑3‑甲基‑硫脲化合物、上述晶型或无定形化合物的制备方法，以及上述化合物在预防或治疗代谢性疾病或炎症性疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及晶型A、B、C及无定形的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物、上述晶型或无定形化合物的制备方法，以及上述化合物在预防或治疗代谢性疾病或炎症性疾病中的用途。

背景技术

RORα(或NR1F1，也称为RORA或RZR)是类固醇激素受体超家族的成员，是一种调节基因表达的转录因子。已知，这些RORα基因的激活可用于预防或治疗代谢性疾病或炎症性疾病。

化学式1所示的化合物是一种激活RORα基因的物质，公开于韩国专利10-1450960及美国专利公开号US 2018/0265462 A1。

化学式1：

在上述化学式1中，

R₁是氢或具有1个至3个碳原子的烷基；

R₂是氢原子、卤原子、具有1个至3个碳原子的烷基、具有1个至3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基或苯氧基；

R₃是氢原子、卤原子、具有1个至3个碳原子的烷基、具有1个至3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基或苯氧基；

R₄是氢原子、卤原子、具有1个至3个碳原子的烷基、具有1个至3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、氰基、二甲氨基、甲基磺酰胺基、三氟甲基、乙烯基苯基、苯氧基、苯甲酸基、取代或未取代的具有6个碳原子的芳基或苯胺基，上述取代的具有6个碳原子的芳基或苯氧基在芳环(aromatic ring)上被具有1个至3个碳原子的烷基、具有1个至3个碳原子的烷氧基、三氟甲基或叔丁基取代；

R₅表示氢原子、卤原子、具有1个至3个碳原子的烷基、具有1个至3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基或苯氧基(条件是，R₂至R₅均为氢原子的情况，以及当R₄为甲基或氯原子时，R₂、R₃及R₅均为氢原子的情况除外)。尤其，韩国专利10-1450960及美国专利公开号US2018/0265462公开了1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲(化学式2)。

化学式2：

韩国专利10-1450960及美国专利公开号US 2018/0265462中还记载了化学式1所示的化合物，尤其是1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲(化学式2)的制备方法，通过引用方式将其并入本说明书。此外，这些内容在Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393-1401，2012中也有所公开。公开的化合物中化学式2在预防或治疗代谢性疾病或炎症性疾病方面表现出优异的效果。

根据公布的指南或每个国家的法规，药物活性成分需要满足一些基本要求。例如，药物成分的稳定性、药物剂型制备过程中的稳定性以及药物物质在最终药物组合物中的稳定性。尽管影响这些药物活性物质稳定性的因素各不相同，但众所周知，相同活性物质的晶型形式可以具有实质上不同的药物学上重要的特性，例如稳定性、洗脱能力以及生物利用度。另外，与相同药物的其他形式相比，一种形式可以在固体剂型的制备过程中提供显着的优势，例如准确测量活性成分、更容易过滤或提高制粒或储存期间的稳定性等。此外，适用于一种形式的特定制备方法可为活性物质制造商提供若干优势，例如经济上或环境上合适的溶剂或制备工艺或所需产物的更高纯度或更高收率。

迄今为止，从未报道过上述化学式2所示的化合物的晶型。而且，进行柱纯化以去除化合物中所含的杂质并提高纯度，但该方法存在不能应用于大规模生产的工业化的问题。