[发明专利]用于生产式(I)的方法和中间体

说明书

一种用于制备式(I)化合物的方法和中间体。

发明领域

本说明书涉及一种用于生产式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的方法和中间体：

背景技术

国际专利申请案WO2017/080979A1描述作为ERK的抑制剂且可用于治疗癌症的式(I)化合物(其中的实例18)。WO2017/080979A1进一步描述式(I)化合物的己二酸共晶体(其中的实例34)。式(I)化合物也以其化学名称已知：(R)-7-(3,4-二氟苄基)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((l-甲基-lH-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮。

WO2017/080979A1进一步描述一种用于生产式(I)化合物的方法，所述方法概述于以下反应图1中。反应图1中使用以下缩写：SEM＝2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；pin＝频哪醇根基(pinacolato)；Ac＝乙酰基，TFA＝三氟乙酸；18-冠醚-6＝1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷；和Boc＝叔丁基氧基羰基。

虽然描述于现有技术中的合成途径提供一种用于在实验室规模上生产式(I)化合物的可靠方法，但是所述途径具有许多缺点。这些缺点包括：

(i)合成途径相对较长，在最长线顺序中有10种分离的中间体；

(ii)所述途径取决于式(A)化合物，另外其已知的化学名称为(4S)-4-(甲氧基甲基)-2,2-二氧代-氧杂四氢噻唑-3-甲酸叔丁酯，所述化合物成本高且在室温下化学稳定性有限；和

(iii)通过此方法形成的式(I)化合物需要通过色谱纯化，所述纯化在大规模上为昂贵的。

反应图1

因此，虽然显示于反应图1中的合成途径足以在实验室规模上制备式(I)化合物，但仍需要适于大规模生产式(I)化合物的方法。

发明内容

我们现已发现一种改良的合成方法，所述合成方法基本上克服以上所述缺点。所述改良的方法概述于以下反应图2中。

反应图2

在反应图2中，使用以下其它缩写：Piv＝特戊酰基；RuPhos Pd G3＝(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)；CDMT＝2-氯-4,6,-二甲氧基-1,3,5-三嗪；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；mCPBA＝间氯过氧苯甲酸；和LHMDS＝双(三甲基硅基)酰胺锂。方括号指示在合成顺序期间不必分离化合物。

显示反应图2的改良的方法适于制造数千克级的式(I)化合物。确切地说：

(i)不必分离式(V)化合物或式(III)化合物，因此仅6种中间体需要分离；

(ii)改良的方法无需式(A)化合物，降低商品成本；和

(iii)式(I)化合物以足够的纯度形成，其可通过用己二酸结晶以形成式(I)化合物的己二酸共晶体进行分离，从而无需色谱。

在第一方面中，本说明书提供一种用于生产式(I)化合物的方法：

所述方法包括式(II)化合物(6R)-7-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮：

与2-甲基吡唑-3-胺(VIII)反应