[发明专利]用于治疗CNS淋巴瘤的谷卡匹酶与甲氨蝶呤/利妥昔单抗的联合疗法

说明书

本技术涉及包括施用甲氨蝶呤和谷卡匹酶以治疗有需要的受试者的中枢神经系统淋巴瘤的方法。还提供了用于实践所述方法的试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年10月8日提交的美国临时专利申请号62/912,424的权益和优先权，将其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本技术涉及包括施用甲氨蝶呤和谷卡匹酶以治疗有需要的受试者的中枢神经系统淋巴瘤的方法。还提供了用于实践所述方法的试剂盒。

背景技术

对本技术背景的以下描述仅仅是为了帮助理解本技术而提供的，并不承认描述或构成本技术的现有技术。

中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)是一种侵袭性恶性肿瘤，可导致显著的患者发病率和死亡率。原发性CNSL(PCNSL)是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一种侵袭性亚型，通常对高剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)有反应，在前期环境中的总反应率(ORR)高达74％(Batchelor,T.等人,J Clin Oncol,21(6):第1044-9页(2003))。尽管如此，预后仍然很差，治愈率为20-30％。Ferreri,A.J.,Blood 118(3):第510-22页(2011)；Gavrilovic,I.T.等人,J ClinOncol 24(28):第4570-4页(2006)。患有骨髓、睾丸、鼻旁窦、骨、腹膜后淋巴结和硬膜外腔疾病的患者以及患有结外疾病的患者发生继发性CNSL(SCNSL)的风险有所增加。SCNSL预后差，中位存活期为1-5个月。参见Grier,J.和T.Batchelor,Curr Oncol Rep,7(1):第55-60页(2005)。

基于高剂量甲氨蝶呤(MTX)的方案是CNSL的标准治疗。用于CNSL的MTX的最佳给药尚未明确。MTX主要通过肾脏排泄来清除(70-90％)，肝脏系统通过将MTX转化为7-羟基甲氨蝶呤而起作用。2-12％的成年人会遭受HD-MTX导致的急性肾损伤。参见Widemann,B.C.等人,J Clin Oncol,28(25):第3979-86页(2010)。急性肾损伤又会导致MTX清除延迟并产生毒性水平，这可能产生全身效应，诸如肝损伤、肺炎和骨髓抑制。虽然这些毒性并不常见(10％)，但发生率低的部分原因是减少MTX剂量(14-44％的患者需要)或在发生MTX相关的急性肾损伤的情况下过早停止治疗(5-8％的患者)。参见Jahnke,K.等人,Ann Oncol 16(3):第445-9页(2005)。

因此，迫切需要降低与高剂量甲氨蝶呤疗法(HD-MTX)相关的肾毒性风险的方法，特别是考虑到正在发生的COVID-19大流行，这一大流行凸显了医疗保健是一种有限的资源，选择性入院尤其成问题。

发明内容

在一个方面，本公开文本提供了一种用于治疗有需要的受试者的中枢神经系统淋巴瘤的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤；以及(b)向所述受试者施用足以将所述受试者的血清中的甲氨蝶呤水平降低90％的量的谷卡匹酶，其中在施用甲氨蝶呤后10至48小时施用所述谷卡匹酶，并且其中步骤(a)-(b)进行1、2、3、4、5、6、7、8个或更多个周期。在另一方面，本公开文本提供了一种用于降低有需要的受试者中与高剂量甲氨蝶呤疗法相关的毒性的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效量的甲氨蝶呤；以及(b)向所述受试者施用足以将所述受试者的血清中的甲氨蝶呤水平降低90％的量的谷卡匹酶，其中在施用甲氨蝶呤后10至48小时施用所述谷卡匹酶，其中步骤(a)-(b)进行1、2、3、4、5、6、7、8个或更多个周期，并且其中所述受试者患有或被诊断为患有中枢神经系统淋巴瘤。所述中枢神经系统淋巴瘤可以是原发性CNSL(PCNSL)或继发性CNSL(SCNSL)。在另一个实施方案中，所述PCNSL已在选自脑实质、脊髓、脑膜、脑脊液和眼睛的一种或多种组织中发展。