[发明专利]三-(3-羟基丁酸)-甘油酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备和纯化式(I)的甘油‑三‑(3‑羟基丁酸)酯及其光学活性同分异构体、特别是对映异构体(R,R,R)的方法。

本发明的技术领域

本发明涉及制备和纯化甘油-三-(3-羟基丁酸)酯的方法，其中甘油-三-(3-羟基丁酸)酯用于有特定营养需求的饮食，例如生酮饮食。

本发明的背景技术

具有以下结构式(I)的甘油-三-(3-羟基丁酸)酯，

特别是其式(Ia)的具有全部三个(R)构型的立体中心的对映异构体，

被用于生酮饮食(ketogenic diet,KD)中，其中生酮饮食是一种由高脂肪含量和低碳水化合物含量组成的营养方式。高脂肪但低碳水化合物的饮食导致酮症(ketosis)，其中身体从脂肪中获得酮产物形式的能量。这种类型的饮食方式已经被用于治疗各种疾病，例如用于治疗婴儿难治性癫痫(E.Van der Louw等人，Eur.J.Paediatr.Neurol.2016 20,798-809)。

专利申请WO 95/09144描述了一种获得式(I)的甘油-三-(3-羟基丁酸)酯的方法，该方法首先使式(II)的甘油与式(III)的乙酰乙酸叔丁酯进行酯化，随后在Raney镍催化剂的存在下对式(IV)的中间体进行氢化。

虽然式(II)的甘油和式(III)的乙酰乙酸酯的缩合维持良好的产率，但是在Raney镍催化剂下的氢化需要1000psi的压力，因此约70bar，这是一个非常高的压力，特别是从工业规模的生产角度来看。此外，专利申请WO 95/09144描述了需要通过离子交换树脂来去除产品中的残余镍来提纯所需产品。

美国专利5,693,850源自上述专利申请WO 95/09144，因此描述了一种制备水溶性甘油酯的方法，该甘油酯被用作肠胃外营养物。具体地，该方法提供了在0℃至180℃的温度下使甘油或受保护的甘油与乙酰乙酸酯或乙酰乙酸酯前体反应，以产生乙酰乙酰基甘油。乙酰乙酰基甘油在氢气和氢化催化剂存在下被还原，温度达到25℃至140℃。该还原通常在13.8bar(200psi)至689.5bar(10,000psi)的氢气压力下进行，优选值为34.5bar(500psi)至68.9bar(1000psi)。特别是，使用Raney镍作为催化剂需要68.9bar(1000psi)的压力。特别是，后者的压力值非常高，特别是在工业规模的生产角度来看。此外，根据该专利所描述的，氢气压力低于13.8bar(200psi)是无效的，特别是使用Raney镍作为催化剂时，并且需要非常长的反应时间和/或较高的温度。

专利申请JP.03-083950描述了一种通过一系列反应获得式(Ia)的光学活性化合物的方法，该反应首先对式(V)的3-(R)-羟基丁酸甲酯进行如THP的保护，随后进行水解以获得式(VI)的酸。然后用CDI处理使羧酸活化，然后用式(II)的甘油进行酯化，得到式(VII)的保护中间体。使式(VII)化合物的四氢吡喃保护基团在酸性环境中进行去保护反应，最终产生式(Ia)的光学活性产物：

JP.03-083950中描述的方法是一种长程方法，并导致所需的产物具有低产率。进一步地，通过色谱法纯化式(Ia)的产物以获得纯的化合物。

在室温下，式(I)的化合物及其光学活性同分异构体(Ia)均以油的形式存在，如本领域技术人员已知的短链脂肪酸甘油三酯的所有情况。由于不可能通过结晶纯化这些化合物，并且由于工业规模上希望避免二氧化硅色谱法，因此纯化式(I)和式(Ia)的化合物以获得以HPLC测量以A％表示的高于99％的合适纯度的产物也是非常复杂的，并且迄今为止在文献中没有报道过用不同的方法达到这样的纯度。