[发明专利]具有降低的副作用的HDAC治疗的剂量

说明书

本文描述了有效预防和管理与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)治疗相关的副作用的某些给药方案和给药量。任选地，这些方案以及给药方案包括用抗病毒剂治疗。

交叉引用

本申请要求于2019年10月7日提交的第62/911,862号美国临时申请的权益，该申请通过引用整体并入本文。

发明内容

本文描述的是能有效预防和管理与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)相关的副作用的某些给药方案和给药量。任选的，这些方案以及给药方案包括用抗病毒剂治疗。

本文所述的方法和用途允许HDACi以低于最大耐受或推荐的剂量水平给药，从而显著减少与HDACi治疗相关的副作用。此类副作用包括恶心/呕吐、肾功能损伤和诸如中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫血症的血液学副作用。这些剂量水平可有效地与抗病毒药物组合，以治疗与病毒感染相关的肿瘤或恶性肿瘤或包括带有潜伏病毒感染的癌细胞的肿瘤或恶性肿瘤。

一方面，本文描述了治疗个体的癌症的方法，该方法包括向个体施用：(a)有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)，其中HDACi的特征是消除半衰期小于30小时；以及(b)有效量的抗病毒药物；其中根据治疗方案治疗个体，并且个体在治疗方案的至少一天内未被施用HDACi。在某些实施方案中，口服施用HDACi。在某些实施方案中，HDACi选自：伏立诺他、罗米地辛、莫西司他、贝林司他、普诺司他、吉维司他、帕比司他、CUDC-101、CDX101、西达本胺和奈替诺司他。在某些实施方案中，HDACi抑制I类组蛋白脱乙酰基酶的活性。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于24小时。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于12小时。在某些实施方案中，HDACi的特征是消除半衰期小于12小时。在某些实施方案中，HDACi是奈替诺司他。在某些实施方案中，以约10毫克至约40毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约10毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约15毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约20毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约25毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，以约30毫克的每日总剂量施用HDACi。在某些实施方案中，每天施用HDACi一次。在某些实施方案中，抗病毒剂的细胞毒活性由病毒激酶激活。在某些实施方案中，病毒激酶是人疱疹病毒胸苷激酶、爱泼斯坦-巴尔病毒胸苷激酶、爱泼斯坦-巴尔病毒蛋白激酶或人巨细胞病毒蛋白激酶。在某些实施方案中，抗病毒剂选自阿昔洛韦(aciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)。在某些实施方案中，抗病毒剂为缬更昔洛韦。在某些实施方案中，以1800毫克的每日总剂量施用抗病毒剂。在某些实施方案中，以900毫克的每日总剂量施用抗病毒剂。在某些实施方案中，以450毫克的每日总剂量施用抗病毒剂。在某些实施方案中，治疗方案的每天都施用抗病毒剂。在某些实施方案中，口服施用抗病毒剂。在某些实施方案中，个体在治疗方案的至少两天内未被施用HDACi。在某些实施方案中，个体在治疗方案的至少三天内未被施用HDACi。在某些实施方案中，个体在治疗方案的至少四天内未被施用HDACi。在某些实施方案中，个体在治疗方案的至少五天内未被施用HDACi。在某些实施方案中，治疗方案持续一周。在某些实施方案中，重复治疗方案。在某些实施方案中，HDACi与食物或热量物质一起施用。在某些实施方案中，癌症是实体组织癌。在某些实施方案中，实体组织癌是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、肾癌、平滑肌肉瘤、胰腺癌或肺癌。在某些实施方案中，实体组织癌是唾液腺癌、鼻咽癌、头颈癌、胃癌、结直肠癌或平滑肌肉瘤。在某些实施方案中，癌症是白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是B细胞白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是T细胞白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是巨细胞病毒阳性白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病或淋巴瘤是爱泼斯坦-巴尔病毒阳性白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，个体患有血小板减少症。在某些实施方案中，个体的血小板计数低于每微升50,000个血小板。在某些实施方案中，个体具有升高的肌酸酐水平。在某些实施方案中，升高的肌酸酐水平对于女性超过1.1mg/dL或对于男性超过1.3mg/dL。在某些实施方案中，根据基于存在血小板减少症的治疗方案选择用于治疗的个体。在某些实施方案中，基于血小板计数小于每微升50,000个选择个体。在某些实施方案中，根据基于存在升高的肌酸酐水平的治疗方案选择用于治疗的个体。在某些实施方案中，升高的肌酸酐水平对于女性超过1.1mg/dL且对于男性超过1.3mg/dL。