[发明专利]作为上皮层疗法的聚合物的组织催化生长

说明书

本公开提供了能够使聚合物在受试者之上或之内原位生长的组合物、方法和试剂盒。在一些方面，单体多巴胺在体内聚合，以在组织上形成聚合物。在额外的方面，组合物、方法和试剂盒可用于治疗或预防疾病或障碍。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2019年12月13日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/947,582、2020年7月10日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.63/050,206和2020年7月10日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.63/050,216的优先权，每篇的内容均以引用方式全文并入本文。

政府支持

本发明是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号R01 EB000244在政府的支持下完成的。政府具有本发明的某些权利。

背景技术

小肠是具有多种生理功能的多功能器官。覆盖胃肠道的上皮是多功能组织，作为用于选择性转运(例如吸收)的通透屏障和抵抗各种病原体的防护性盔甲发挥着重要作用。具体地讲，胃肠道的上皮组织(尤其是小肠上皮)不仅是抵抗物理磨损、化学应力和病原体的防护屏，而且也是用于信号感测、分子转运和免疫协调的动态衬层。小肠黏膜的选择性干预与疾病治疗和健康管理有关。与此同时，为了应对特异性且有效地恢复或增强小肠上皮功能的挑战，已经开发出各种各样的精心设计的生物技术。利用精巧设计的组织粘合剂(例如，pH依赖性聚合物、金属络合物和靶向纳米粒子)或系统工程化组织替代物(例如，上皮移植物、自体细胞层和塑料上皮套)的这些特定技术是有利于上皮功能障碍恢复和全身性疾病治疗的有效工具^1-7。尽管在研究实验室取得了这些进展，但这些技术在医学实验室和保健诊所中的广泛采用却受到限制，因此阻碍了它们的影响^8-10。这种有限的实施是如下多个因素的结果：侵入性移植、潜在免疫原性、毒性，以及当前组织靶向策略的不精确性、不稳定性和不便性，限制了选择性小肠通路。

类似地，在小肠中干预消化障碍和全身性疾病治疗的能力激起了科学家开发出各种靶向药物的兴趣^31,32。然而，小肠特异性靶向的挑战阻碍了广泛采用^9,10。需要外科移植的可供选择的技术(如肠套)受限于具有复杂程序、低生物相容性、炎症风险和高成本的疗法。因此，通过先进的生物技术发展上皮层的功能，同时维持组织的生理特性仍然是一项挑战。

发明内容

本文公开了用于在受试者中原位形成聚合物的组合物、方法和试剂盒。本公开使得聚合物能够在上皮组织的表面上生长，从而提供具有可调功能的短暂性包被层。聚合物包被依赖于由内源性细胞酶(过氧化氢酶)催化的多巴胺聚合、通过化学交联生成的强组织粘附，以及任选地通过易偶联(facile conjugation)而引入的功能剂。例如，胃肠上皮中的上皮组织中的过氧化氢酶催化小肠黏膜上的聚多巴胺生长。此外，沿着组织(如胃肠道)的过氧化氢酶表达水平允许有效且特异性地形成聚合物包被。

所公开的组合物、方法和试剂盒可用于例如通过在肠中固定半乳糖苷酶来增强乳糖消化，导致乳糖消化的提高；通过阻碍葡萄糖吸收来调控营养物摄取；以及通过延长活性药物成分在特定解剖位置中的停留时间来控制药物递送。

在一个方面，本文提供了一种在受试者中原位形成聚合物的方法，该方法包括向受试者施用包含单体和氧源的组合物，其中单体和氧源接触受试者内源性的催化剂并且催化剂使单体聚合，其中单体是多巴胺或其盐，氧源是过氧化氢或脲过氧化氢，并且内源性催化剂选自过氧化氢酶或过氧化物酶。

在一个方面，本公开提供了一种组合物，该组合物包含多巴胺、氧源，以及任选的缓冲剂。在一些方面，该组合物还包含消化酶、营养物阻断剂、营养制剂、辐射防护剂、活性药物成分、诊断剂、或它们的组合。

在另一方面，本公开提供了一种治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所述的组合物。