[发明专利]作为抗癌化合物的CULLIN 3连接蛋白KBTBD4的调节剂

说明书

本发明提供了嘧啶并[4,5‑B]吲哚衍生物作为抗癌化合物的用途，更具体地，涉及UM171及其衍生物通过激活降解RCOR1的CULLIN3‑RING泛素连接酶复合物来治疗癌症的用途，RCOR1通常充当RCOR1/LSD1和HDAC2复合物的支架蛋白，它本身在UM171存在下解离。因此，UM171像分子胶水降解剂一样起作用，抑制HDAC、RCOR1、CoREST和LSD1，从而产生抗癌活性。

技术领域

提供了嘧啶并[4,5-B]吲哚衍生物作为抗癌化合物的用途。

背景技术

人类患有包括淋巴瘤和白血病在内各种类型的癌症，它们是非常具有侵袭性的肿瘤并导致高死亡率。在大多数情况下，现有的治疗方式(化疗、放疗、手术、某些额外抗癌药和骨髓移植)远远不能令人满意，只有相对较小比例的例如淋巴瘤和白血病患者可以存活很多年。

泛素-蛋白酶体系统(UPS)促进短寿命蛋白的及时降解，在细胞周期进程、肿瘤发生和基因组完整性中具有关键调控作用。UPS的异常调控会破坏蛋白稳态并引起多种人类疾病，尤其是癌症。硼替佐米是FDA批准的治疗性蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。因此，泛素-蛋白酶体系统的调节剂是抗癌靶点。与硼替佐米相关的正常细胞毒性是因蛋白降解受到整体抑制而引起的，这促使药物研发工作聚焦于靶向蛋白酶体上游的酶以获得更好的特异性。E3泛素连接酶，尤其是那些已知在人类癌症中被激活的连接酶，成为一种受关注的选择。具有多个组分的Cullin-RING连接酶(CRL)是E3泛素连接酶的最大家族，负责约20％的通过泛素- 蛋白酶体系统降解的细胞蛋白的泛素化(Zhao和Sun,2013,Curr Pharm Des，19: 3215-3225)。

目前正在进行临床试验的Pevonedistat(MLN4924)是NEDD8的选择性抑制剂。NEDD8激活酶(NAE)的抑制可防止cullin-RING连接酶(CRL)的激活，这对于蛋白酶体介导的蛋白降解CRL至关重要。

吲地磺胺(Indisulam)是一种抗癌剂，其介导RBM39(一种剪接因子)和E3连接酶DCAF15之间的相互作用，导致RBM39的多聚泛素化和蛋白酶体性降解，其充当与 DCAF15结合的分子胶水降解剂，产生一种新型的连接酶表面，该表面增强RBM39 结合(Bussière等，2019，bioRxiv，737510)。

因此，仍然需要提供能够选择性杀死癌细胞的新型药物和/或治疗替代方案。

发明内容

提供了一种治疗患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用至少一种式I的化合物或其盐或前药的步骤：

其中：

每个Y独立地选自N和CH；

m为0至3的整数(或者，当在含取代基Z的环中Y为CH时，m为0至4)；

Z各自独立地选自：

-CN

-C(O)OR1，

-C(O)N(R1)R3，

-C(O)R1，或

-杂芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，

-芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，

其中，当(R1)和R3连接至氮原子时，它们任选地与该氮原子连接在一起形成3 至7元环，该环任选地包含一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，任选地该环取代有一个或多个RA或R4；

W是

-CN，

-N(R1)R3，

-C(O)OR1，