[发明专利]SCAMP3抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途

说明书

本发明涉及一种SCAMP3抑制剂，其用于治疗HBV感染，特别是慢性HBV感染。本发明特别地涉及SCAMP3抑制剂用于使cccDNA，诸如HBV cccDNA失稳的用途。本发明还涉及与SCAMP3互补并且能够减少SCAMP3mRNA的水平的核酸分子。本发明还包括一种药物组合物及其在HBV感染的治疗中的用途。

技术领域

本发明涉及一种SCAMP3抑制剂，其用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染，特别是慢性HBV感染。本发明特别地涉及SCAMP3抑制剂用于使cccDNA，诸如HBV cccDNA失稳的用途。本发明还涉及与SCAMP3互补并能够降低SCAMP3表达的核酸分子，诸如包括siRNA、shRNA和反义寡核苷酸的寡核苷酸。本发明还包括一种药物组合物及其在HBV感染的治疗和/或预防中的用途。

背景技术

乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染病，乙型肝炎病毒是一种小型的嗜肝病毒，其可通过逆转录复制。慢性HBV感染是导致严重肝病诸如肝硬化和肝细胞癌的关键因素。目前对慢性HBV感染的治疗是基于施用聚乙二醇化的1型干扰素或核苷(核苷酸)类似物的，例如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺，它们可靶向病毒聚合酶(一种多功能逆转录酶)。治疗是否成功通常以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的损失量来衡量。然而，由于感染后乙型肝炎病毒DNA仍然存在于体内，因此很难完全清除HBsAg。HBV持续性是由附加体形式的HBV基因组介导的，该基因组稳定地存在于细胞核中。这种附加体形式被称为“共价闭合环状DNA”(cccDNA)。cccDNA可作为所有HBV转录本的模板，包括前基因组RNA(pgRNA，一种病毒复制中间体)。少量cccDNA拷贝的存在可能足以再次引发全面的HBV感染。目前对HBV的治疗并不针对cccDNA。然而，慢性HBV感染的治愈需要消除cccDNA(由Nassal,Gut.2015Dec；64(12):1972-84.doi:10.1136/gutjnl-2015-309809综述)。

SCAMP3(Secretory Carrier Membrane Protein 3，分泌载体膜蛋白3)是一种整合膜蛋白，属于分泌载体膜蛋白家族。该蛋白质在后高尔基体循环途径中充当到达细胞表面的载体。它还参与内体途径中的蛋白质运输，并受泛素化调节。

SCAMP3在内体中的作用已被研究，它已被证明与ESCRTs(转运所需的内体分选复合物)相互作用，并与E3泛素-蛋白连接酶NEDD4和Hrs相关。siRNA介导的SCAMP3敲低加速了EGFR和EGF的溶酶体降解，同时抑制了它们的再循环(Aoh等人(2009).Molecular Biologyof the Cell.20(6):1816–32.doi:10.1091/mbc.E08-09-0894).SCAMP 3敲低也减少了Hrs向扩大的核内体的募集(Thomas等人，Biochem Biophys Res Commun.2016 Sep 23；478(3):1028-34.doi:10.1016/j.bbrc.2016.08.012)。

此外，已有研究表明SCAMP3 mRNA在肝细胞癌(HCC)中高度表达。具体而言，据报道，SCAMP3的过表达是肝细胞癌预后不良的指标。通过siRNA敲低SCAMP3导致HCC细胞增殖抑制和细胞周期阻断，观察到SCAMP3表达与HBV抗原无相关性。(Zhang等人，Oncotarget.2017 Nov 27；8(65):109247-109257.doi:10.18632/oncotarget.22665)。