[发明专利]氯法齐明的组合物，含它们的组合，它们的制备方法，含它们的用途和治疗方法

说明书

本发明涉及用于吸入的药物组合物以及它们的制备过程，药物组合物包括治疗有效剂量的氯法齐明，其中，所述氯法齐明以干粉的形式提供。此外，本发明提供了用于肺部吸入的气雾剂形式的含氯法齐明的药物组合。本发明提供的组合和组合物可用于治疗和/或预防肺部真菌感染和由分枝杆菌和其他革兰氏阳性菌引起的肺部感染。

本发明要求2019年11月6日提交的美国临时申请号62/931,437的优先权，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于吸入的药物组合物，其含治疗有效剂量的氯法齐明，其中，所述氯法齐明以干粉的形式提供；它们的制备方法；以及含它们的用途和治疗方法。此外，本发明提供了用于肺吸入的气雾剂形式的含氯法齐明的药物组合。

本发明提供的组合(combination)和组合物(composition)可用于治疗和/或预防肺部真菌感染和由分枝杆菌和其他革兰氏阳性菌引起的肺部感染。

背景技术

氯法齐明是一种非常疏水的具有抗分枝杆菌和抗炎活性的亚甲基吩嗪抗生素(Log P＝7.66)，并最早描述于1957年。其结构式如下：

氯法齐明发挥抗微生物作用的确切机制尚不清楚。然而，已知优先结合分枝杆菌DNA，从而抑制DNA复制和细胞生长。其他提出的作用机制包括膜损伤/不稳定化、膜不稳定溶血磷脂的产生、钾转运的干扰，和/或细胞内氧化还原循环。尽管氯法齐明在体外对包括多药耐药菌株的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(MTB)具有显著的活性，但直到最近，一般认为其在治疗肺结核方面无效(参见例如，Cholo M et al.,J AntimicrobChemother,2012Feb,67(2):290-8)。

氯法齐明是世界卫生组织推荐的治疗麻风分支杆菌(Mycobacterium leprae)所致麻风病的三种主要药物之一，并且近年来越来越多地用于治疗其他分枝杆菌感染，诸如耐药性结核病和非结核分枝杆菌(NTM)所致感染。

氯法齐明几乎不溶于水，且显示出高的膜渗透性，因此已被列为生物药学分类系统(BCS)II类药物。

为了克服与药物口服吸收差和生物利用度差相关的问题，在优化口服剂型时采用了各种策略，诸如微粉化、纳米化、超临界流体重结晶、喷雾冷冻干燥成液体、固体分散体和溶液。

由于被归类为BCS II类药物，通常认为氯法齐明是将制剂制成固体分散体以提高口服生物利用度的理想候选药物(参见例如，Bhusnure et al.IJRPC 2014,4(4),906-918)。

与此相一致，由于氯法齐明的亲脂性，其通常以在油蜡基质中的微晶悬浮液的形式施用，以改善口服吸收。口服施用后人体内的吸收差异很大(45-62％)。氯法齐明的不良作用与剂量(dose)有关，并且主要影响皮肤、眼睛、胃肠道，并且QT延长副作用包括皮肤和结膜出现红棕色变色，停药后逐渐可逆。它们是慢性全身性蓄积的结果。

分枝杆菌属(Mycobacterium)是放线菌属，有自己的属，分枝杆菌科。

分枝杆菌(Mycobacteria)具有特征的杆状形状和蜡质外衣。

因此，分枝杆菌可分为三组：

·结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)复合体-结核病的致病病原体

·麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)-麻风病的致病病原体

·非结核分枝杆菌(NTM)，涵盖所有非结核分枝杆菌或麻风分枝杆菌的其他分枝杆菌，包括脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)复合体(MABSC)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合体(MAC)。