[发明专利]肠促胰岛素类似物及其用途

说明书

提供了在葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽‑1（GLP‑1）和胰高血糖素（GCG）受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。所述肠促胰岛素类似物具有带来在这些受体的每一种处的平衡活性和延长的作用持续时间的结构特征。还提供了治疗疾病如2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖的方法。

本公开涉及在葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）受体的每一种处具有活性的肠促胰岛素类似物。本文的肠促胰岛素类似物具有在这些受体的每一种处提供平衡活性并具有延长的作用持续时间的结构特征。这样的肠促胰岛素类似物可用于治疗包括2型糖尿病（T2DM）、血脂异常、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和/或肥胖在内的病况、疾病和障碍，以及不被视为代谢疾病的心血管疾病和神经退行性疾病。

在过去几十年间，糖尿病的患病率不断提高。T2DM是糖尿病的最常见形式，其构成所有糖尿病的大约90%。T2DM的特征在于由胰岛素抵抗造成的高血糖水平。T2DM的当前护理标准包括饮食和锻炼，以及用口服药和可注射降糖药，包括基于肠促胰岛素的疗法，如GLP-1受体激动剂治疗。

GLP-1是一种36-氨基酸肽，其主要生物活性片段作为30-氨基酸C端酰胺化肽（GLP-1_7-36；SEQ ID NO:2）产生，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并防止糖尿病患者的高血糖。各种GLP-1类似物目前可用于治疗T2DM，包括度拉糖肽、艾塞那肽和利拉鲁肽。但是，许多目前出售的GLP-1类似物在剂量上受胃肠道副作用如恶心和呕吐限制。当用口服药和基于肠促胰岛素的疗法不足以治疗时，考虑用胰岛素治疗。尽管已提供治疗选择，但相当多的接受批准疗法的个体没有达到血糖控制目标（参见例如Casagrande等人(2013) Diabetes Care 36:2271-2279）。

不受控制的糖尿病会导致影响这些个体的发病率和死亡率的一种或多种病况。T2DM的主要风险因素之一是肥胖，许多T2DM患者（~90%）超重或肥胖。据记载，身体肥胖程度的降低将带来肥胖相关的合并症包括高血糖和心血管事件的改善。因此，更好的疾病管理需要有效控制血糖和减重的疗法。

有鉴于此，研究的新疗法包括不仅在GLP-1受体处有活性还在一种或多种其它受体如GIP和/或GCG受体处有活性的化合物。实际上，某些化合物已被描述为具有三重受体激动剂活性（即在GIP、GLP-1和GCG受体的每一种处的活性）。例如，国际专利申请公开No. WO2015/067716描述了具有三重受体激动剂活性的GCG类似物。类似地，国际专利申请公开No.WO 2016/198624描述了具有三重受体激动剂活性的exendin-4类似物。同样地，国际专利申请公开Nos. WO 2014/049610和WO 2017/116204各自描述了各种具有三重受体激动剂活性的化合物。此外，国际专利申请公开No. WO 2017/153375描述了也声称具有GIP受体激动剂活性的GCG和GLP-1协同激动剂。