[发明专利]用于治疗和/或预防睡眠过度的方法

说明书

用于治疗和/或预防神经性疾病、神经精神性疾病、神经退行性疾病，优选发作性睡病和相关疾病或障碍的化合物、组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年10月21日提交的欧洲专利申请编号19183317.7的权益，其内容通过引用整体并入本文。

序列表

与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并在此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文件的名称为PAT7295PC00_ST25.txt。

技术领域

用于治疗和/或预防神经性疾病(neurological disease)、神经精神性疾病(neuropsychiatric disease)、神经退行性疾病，优选发作性睡病和相关疾病或障碍的化合物、组合物和方法。

背景技术

伴猝倒的发作性睡病(也称为1型发作性睡病或NT1)是一种睡眠障碍，其以白天过度嗜睡和猝倒(由强烈情绪引发的骨骼肌张力丧失)为特征。该疾病的最佳生物标志物是下丘脑泌素(hypocretin)缺乏(CSF HCRT-1水平40pg/ml)(Nishino et al.,2000)。发作性睡病患者的下丘脑区域的尸检表明几乎没有下丘脑泌素神经元(Peyron et al.,2000)。结合发作性睡病与HLA-DQB1*06:02等位基因(Tafti et al.,2014)和T细胞受体α(Hallmayeret al.,2009)之间的强关联以及2019-2010 H1N1疫苗接种后儿童发作性睡病的急剧增加(Dauvilliers et al.,2010)，人们普遍认为免疫或自身免疫过程导致了下丘脑泌素神经元丢失。最近也有报道称，自身反应性T细胞可针对各种抗原(Latorre et al.,2018)。然而，仍然缺乏下丘脑泌素神经元损伤(死亡细胞或局部的外侧下丘脑炎症)的直接证据。

下丘脑泌素缺乏可由神经元死亡或没有下丘脑泌素产生引起。继发性发作性睡病(与Wernicke脑病(Kashiwagi M,2004)、多发性硬化症(Oka et al.,2004)、抗水通道蛋白4抗体(Nozaki et al.,2009)或肿瘤(Dauvilliers et al.,2007)有关)患者中的证据表明CSF HCRT-1可以在成功治疗后恢复正常，这强烈表明下丘脑损伤或炎症可能导致可逆的HCRT缺乏。更有趣的是，发明人报告了一名28岁的女性患者，其在第一次猝倒发作后15天被诊断为患有伴有猝倒和下丘脑泌素缺乏的发作性睡病，该患者已接受IVIg治疗，并且她的CSF HCRT-1水平与她的症状一起恢复正常(Dauvilliers et al.,2009)。

我们最近将Qrfp基因鉴定为HCRT神经元破坏的指标(Seifinejad et al,2019)。在神经元消融的食欲肽-ataxin小鼠和食欲肽-DTA小鼠(在这些转基因小鼠中，毒素ataxin-3或白喉毒素的表达导致HCRT神经元死亡)的大脑中Qrfp表达丢失了60％至90％，而Qrfp表达在Hcrt基因缺失的小鼠中是正常的。该结果表明，Qrfp可用作HCRT神经元破坏的指标，然而如果Hcrt基因表达受到抑制(食欲肽敲除小鼠，但HCRT神经元完好无损)，Qrfp保持不变(图1)。在患者的下丘脑中发现QRFP表达没有变化，这强烈表明HCRT神经元在发作性睡病的大脑中存在但不表达Hcrt基因(类似于Hcrt基因缺失的小鼠)。

尽管在这个领域取得了进展，但本领域仍然需要改进的化合物、组合物和方法，用于治疗和/或预防神经性疾病、神经精神性疾病、神经退行性疾病，优选发作性睡病和相关疾病或障碍。本公开满足这些和其他需要，如参考以下公开显而易见的。

发明内容

本发明提供了用于治疗和/或预防发作性睡病之用途的剂，其中所述剂调节人类下丘脑泌素神经肽前体(HCRT)基因的转录起始位点上游5'区域内的至少一个甲基化位点的甲基化水平。