[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性病症的逆转运复合体的稳定化

说明书

本公开内容涉及用于提高和稳定逆转运复合体以治疗和/或预防阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的方法和组合物。此外，本公开内容涉及用于治疗阿尔茨海默病(AD)和其他神经退行性疾病例如帕金森病(PD)、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)和传染性海绵状脑病(TSE或朊病毒病)、多系统萎缩(MSA)、唐氏综合征和遗传性痉挛性截瘫以及tau蛋白病例如进行性核上性麻痹(PSP)、与染色体17q21‑22及其亚型相关的额颞叶痴呆(FTLD‑17/FTLD‑Tau)、路易体病(LBD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、额颞叶变性(FTD)、ALS‑FTD和慢性创伤性脑病(CTE)的基于腺病毒的疗法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年12月5日提交的美国临时申请第62/943,999号和2020年9月4日提交的美国临时申请第63/074,578号的优先权，两者均通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及用于提高和稳定逆转运复合体(retromer)以治疗和/或预防阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的方法和组合物。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)的特征是错误折叠的蛋白质和神经炎症的疾病。然而，针对淀粉样蛋白、tau、胆碱酯酶抑制剂、抗炎化合物的AD疗法和替代疗法(例如美金刚和营养补充剂)已经失败，该疾病仍然是死亡率、发病率和经济负担的主要来源。AD临床试验的失败迫使研究人员进一步调查该疾病的因果关系。许多临床前研究已经检查了新的AD相关基因、细胞内蛋白质稳态途径、神经元与其微环境和与神经胶质细胞的相互作用。多项研究仍在进行中。

最近在阿尔茨海默病中的遗传和细胞生物学发现表明，“内体运输”在疾病病理生理学中发挥着核心作用。目前的文献主张四种基因类别与AD有关。这些基因类别是：1)内体运输；2)胆固醇代谢；3)免疫反应；和4)淀粉样前体蛋白(APP)加工。所有这四种基因类别都与内体运输缺陷直接或间接相关。内体运输缺陷也与其他神经退行性疾病有关，例如帕金森病(PD)、传染性海绵状脑病(TSE或朊病毒病)和神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)。

逆转运复合体是一种与内体细胞器相关的蛋白质复合物，控制管状囊泡载体内某些细胞货物分子向反式高尔基网络的运输。这种运输中的缺陷与各种神经退行性疾病有关(Small和Petsko 2015；Anderson等人,2014)。神经退行性是神经元的结构或功能的进行性丧失的涵盖性术语，包括神经元的死亡。许多神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿病，都是神经退行性过程的结果。

已经描述了使用小分子来改善逆转运复合体复合物功能。然而，开发在体内显示出积极药理动力学的成功药物将是困难的，并且可能需要很多年。迫切需要用于这些神经退行性疾病的有效治疗，目前还没有可以提供长期益处的基于基因的疗法。

发明内容

本公开内容涉及可用于治疗患有神经退行性疾病或有发生神经退行性疾病风险的受试者(例如哺乳动物受试者，例如人类受试者)的组合物和方法，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、传染性海绵状脑病(TSE或朊病毒病)、唐氏综合征、遗传性痉挛性截瘫(HSP)和多系统萎缩(MSA)，以及tau蛋白病例如进行性核上性麻痹(PSP)、与染色体17q21-22及其亚型相关的额颞叶痴呆(FTLD-17/FTLD-Tau)、路易体病(LBD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、额颞叶变性(FTD)、ALS-FTD和慢性创伤性脑病(CTE)。