[发明专利]TGF-β-RII结合蛋白质

说明书

本发明涉及一种特异性结合至人类TGF‑βRII的胞外域的抗体或其抗体片段。本发明进一步涉及一种包含编码本发明的抗体或抗体片段的多核苷酸的载体、一种生产本发明的抗体或抗体片段的经分离的细胞、及一种包含本发明的抗体或抗体片段的医药组合物。本发明的抗体或抗体片段可用于治疗癌症。

技术领域

本发明涉及医药领域。更具体而言，本发明涉及结合转形生长因子-β受体II(TGF-βRII)的蛋白质及其在治疗人类(尤其是在治疗癌症)中的用途。

背景技术

转形生长因子-β(TGF-β)是TGF-β超家族的传讯分子部分。有三种调控各种细胞功能的TGF-β配体(TGF-β1、2及3)。TGF-β传讯在正常细胞中具有肿瘤抑制作用，但在恶性细胞中则能够具有肿瘤促进作用。其在诸如增生、迁移、分化、细胞凋亡、血管生成、及上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition)的程序中扮演角色(Bierie and Moses,2006.Siegel and Massague,2003)。这些讯号是透过与TGF-β受体第2型(TGF-βRII)的结合来介导，这会导致与TGF-βRI的二聚化及TGF-βRI的磷酸化。此由两个TGF-βRII及两个TGF-βRI构成的异四聚体复合物接着会招募并磷酸化SMAD2及SMAD3，其继而招募并结合至co-SMAD分子SMAD4而形成SMAD/co-SMAD复合物，并转位至核中，在此处其调控TGF-β目标基因的转录(Hata and Chen,2016.Vander Ark,Cao等,2018)。

高TGF-β表达水平已显示与癌症预后不佳相关联。TGF-β可诱导上皮细胞间质转化，此会促进癌细胞的迁移及转移。基因表达谱已指示，TGF-β传讯是大肠直肠癌的肝转移的重要路径(Jung,Staudacher等,2017)。此外，已报导基质-上皮交互作用(stromal-epithelial interaction)在癌症进展中扮演角色。实体肿瘤中所发现的丰富基质细胞组分是癌症相关纤维母细胞(CAF)，其除了建造及重塑可作为肿瘤支架的胞外基质外，也促成免疫逃避(immune evasion)，并促进肿瘤发展及生长(Quail and Joyce,2013)。肿瘤衍生的TGF-β1通过结合至TGFβRII而诱导纤维母细胞转分化(transdifferentiation)成“活化”CAF，此能够促进促肿瘤形成的基质环境(pro-tumorigenic stromal environment)。

至今，靶向TGF-β传讯路径以抑制CAF及肿瘤的异常TGF-β传讯特性的现有模式具有未达最佳的疗效和/或开发负债(development liability)。一种抗TGF-βRII单株抗体是公开于WO2010/053814中的LY3022859，据报导其会阻断TGF-βRII的外域(ectodomain)。然而，第I期剂量增量研究导致细胞介素释放综合征，且在患有晚期实体肿瘤的患者中被视为是不安全的。另一种药剂(公开于WO2012/093125中)是具有较短半衰期的抗TGF-βRII单可变域，且其中此分子的精确作用机制或结合域尚未建立。至今，尚没有已成功完成临床试验的抗TGF-βRII抗体，因为TGF-β肿瘤调控的复杂性及多效性本质使得药物开发相当具有挑战性(Hao,Baker等,2019)。在本文中，我们描述能够结合TGF-βRII的新颖重链可变区、重链、Fab、及全长IgG单特异性抗体。这些抗体、或包含这些重链或重链可变区的抗体靶向TGF-βRII上的新颖位置，并阻断受体与其配体的间的交互作用，此相较于现有抗体是一项改善。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗人类疾病(尤其是用于治疗癌症)的新颖药剂。此目的是通过提供一种特异性结合至人类TGF-βRII的胞外域的抗体或其抗体片段、及特定结合域(如本文所述及所要求保护)而获得满足。