[发明专利]新型初免-加强流感疫苗

说明书

本发明总体上涉及流感疫苗接种领域，具体地涉及双组分疫苗，该疫苗包括具有天然血凝素(HA)并缺乏功能性NS基因(delNS1流感)的流感病毒株，该疫苗应用于对受试者进行疫苗接种，其中初免组合物配制用于在加强组合物之前进行初免施用，初免组合物包括选自第一组A型流感病毒、第二组A型流感病毒或由B型流感病毒组成的第3组中的一种、两种或三种delNS1流感病毒株；加强组合物配制用于加强施用，加强组合物包括一种、两种或三种delNS1流感病毒株，加强组合物的流感病毒株与初免组合物中的组相同，但其HA头部在抗原性上不同。此外，还提供了包括所述双组分的试剂盒及其用于预防流感病毒感染的应用。

技术领域

本发明总体上涉及流感疫苗接种领域，具体地涉及双组分疫苗，该疫苗包括具有天然血凝素(hemagglutinin，HA)并缺乏功能性NS基因(delNS1流感)的流感病毒株，该疫苗应用于对受试者进行疫苗接种，其中初免组合物配制用于在加强组合物之前进行初免施用，初免组合物包括选自第一组的A型流感病毒、第二组的A型流感病毒或第3组的B型流感病毒的一种、两种或三种delNS1流感病毒株；加强组合物配制用于加强施用，加强组合物包括一种、两种或三种delNS1流感病毒株，加强组合物的流感病毒株与初免组合物中的组相同，但其HA头部不同。此外，还提供了包括所述双组分的试剂盒及其用于预防流感病毒感染的应用。

背景技术

A型流感病毒是威胁人类和动物的最常见病原体之一，有可能引起灾难性的大流行。A型流感病毒每年在全世界造成300,000-500,000人死亡，在其大流行的年份，这一数字则增加到100万(1957-1958年)，或如1918-1919年高达5000万。最近，高致病性禽流感病毒(H5N1)引起了人们的极大关注，担心其有可能引起大流行。1997年在中国香港的一次小规模爆发中发现了人类感染H5N1病毒并导致18人感染和6人死亡，直到目前为止病例已达到383人，死亡率为61％。2009年春天，一种新型A型流感(H1N1)病毒在北美出现并在世界范围内传播，引发了自1968年以来的第一次流感大流行。在最初的4个月内，美国有500多例死亡确认与2009年大流行的A型流感(H1N1)病毒感染相关(Shieh W.J.et al.,2010,TheAmerican Journal of Pathology,177,1,166-175)。

由于病毒的抗原多样性和变异性，流感疫苗几乎每年都必须适应与循环毒株相匹配。目前使用的流感疫苗主要通过诱导中和抗体来提供仅针对特异性毒株的保护，这些中和抗体针对病毒的表面糖蛋白、血凝素(HA)以及神经氨酸酶(neuraminidase，NA)。此外，流感大流行的发生往往伴随着人畜共患传染病的表面基因溢出进入感染人类的病毒中，使现有疫苗对新出现的病毒无效。

在过去十年中，通用流感疫苗的开发取得了重大突破，这是由于发现了稀有抗体，这种抗体对流感血凝素的免疫原性较弱但对保守的茎结构域(stem region)具有特异性。为了将宿主免疫反应从HA球状头部结构域重新定向至该保守的茎结构域，开发了合理的疫苗设计，例如无头HA和嵌合HA疫苗(WO2014/099932)。基于HA茎的方法已显示比此前存在的流感疫苗具有更广泛的保护作用。然而，针对不同HA组病毒的保护效力低、必需多次接种疫苗以达到足够保护效力，以及罕见的不良反应情况(例如HA茎抗体增强病毒感染活性)引起了重大关注。此外，最近的研究已经分离出突变的流感病毒，每种病毒都表现出对特定HA茎特异性抗体的抗性(Ekiert DC,et al.,Science(2011)333:843–50；Friesen RH et al.,Proc Natl Acad Sci U S A(2014)111:445–50；Chai N.et al.,PLoS Pathog(2016)12:e1005702)。

在欧洲获得许可的灭活流感疫苗的保护效果有限，特别是在老年人群体和从未经历过自然流感的儿童中。冷适应流感活疫苗在预防和遏制儿童疾病传播方面更有效，但现在反向遗传学等新技术可以用于进一步改进活疫苗的方法。