[发明专利]一种镍催化的烯烃不对称氢炔基化方法及在制备AMG837中的应用

说明书

本发明公开了一种镍催化的烯烃不对称氢炔基化的方法及在制备AMG837中的应用，属于有机化学和药物化学领域。本发明在金属镍盐、手性配体、碱、氢源、添加剂等作用下，使烯烃与炔基溴化合物在有机溶剂中进行反应，以优秀的区域选择性和对映选择性得到苄位炔基取代的化合物。本发明方法使用廉价的过渡金属镍作为催化剂，使用商业可得的烯烃和炔基溴化物为原料，条件温和，官能团兼容性好，操作简便。

技术领域

本发明方法属于有机化学和药物化学领域，涉及非活化烯烃的不对称氢炔基化制备手性苄位炔基取代化合物的方法。

背景技术

在过去的二十年里，金属氢化学如FeH、CoH和CuH开始受到合成化学家们的关注。相较钯、铑等过渡-金属，镍廉价易得，储藏丰富。NiH化学是一个尚待开发的新领域，在金属催化领域中具有潜在的应用价值。

炔烃化合物是多种功能性分子的重要合成前体，同时也是生物活性分子和药物分子的重要组成单元，如：抗肿瘤药物(–)-Chamaecynone，艾滋病的抗逆转录病毒药物Efavirenz等药物中都含有此类基团。因此，炔烃化合物在制药、材料和有机合成领域有着广泛的应用。

合成AMG837:

方法一：

方法二：

方法三：

方法四：

方法五：

我们发展的方法合成AMG837

烯烃是一类容易制备、化学性质相对稳定的有机化合物，被广泛地用于各种有机合成中。近几年来，从烯烃出发，利用金属氢催化的烯烃氢官能团化策略能快速地向分子中引入一系列的官能团。因此，通过简单易得的烯烃，在镍催化下一步高效制备手性苄位炔基化合物的方法具有重要的研究价值，我们发展的合成AMG837的方法具有步骤简单，反应条件温和，原料简单易得，同时利用金属镍氢催化的策略高产率、高对映选择性的实现了烯烃与炔烃的偶联，为AMG837的合成提供了一中简单高效的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性苄位炔基化合物的合成方法，该方法原料廉价易得，操作简便，底物范围广且官能团兼容性好，具有优秀的区域选择性和对映选择性。

本发明实现上述目的之一采用以下技术方案：一种镍催化烯烃的不对称氢炔基化方法，包括以下步骤：在惰性气体中，将金属镍类催化剂、手性配体L*、碱、氢源、添加剂溶于干燥的有机溶剂中，然后加入烯烃和炔基溴化合物得到反应混合物，反应完全后，再经柱层析分离纯化反应得到目标产物

其中，R¹为烯烃的末端取代基，为氢原子、烷基、芳基、烷基溴、酯基、硅醚、烷氧基中的任一种；

其中，R²结构为芳基(Aryl)或烷基(Alkyl)中的一种；

其中，Ar为取代芳基或杂芳基。

优选的，所述Ar中芳基上的取代基为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、烷氧基、含氟烷基、氰基、磺酰基、醛基、酮、酯基、硼酸酯基的任一种；杂芳基为吡啶、嘧啶、噻吩、吲哚中的任一种。3、根据权利要求1所述的镍催化烯烃的不对称氢炔基化方法，其特征在于：所述金属镍类催化剂是金属镍盐、手性配体L^*是PyrOx配体、Box配体或Biox配体，碱是无机碱、添加剂是含碘的无机盐。