[发明专利]7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮中有关物质的检测方法

说明书

本发明提供了一种7,8‑二甲氧基‑1,3‑二氢‑2H‑3‑苯并氮杂卓‑2‑酮中有关物质的检测方法。本发明提供的测试方法，将7,8‑二甲氧基‑1,3‑二氢‑2H‑3‑苯并氮杂卓‑2‑酮样品与流动相A混合，形成供试品溶液；要测的杂质A、杂质B与流动相A混合，得到对照品溶液；并将7,8‑二甲氧基‑1,3‑二氢‑2H‑3‑苯并氮杂卓‑2‑酮样品、对照品贮备液与流动相A混合，得到混合溶液；将上述3种溶液注入高效色谱仪中进行HPLC测试，控制色谱条件，结果能够有效的对盐酸盐酸伊伐布雷定关键物料中的杂质A和杂质B进行分离检测，且其灵敏度高、重现性好。

技术领域

本发明涉及化学分析技术领域，特别涉及7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮中有关物质的检测方法。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]-甲基氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐。盐酸伊伐布雷定其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，以及涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。盐酸伊伐布雷定的化学结构式为：

伊伐布雷定口服给药后，能迅速和较彻底地吸收，在禁食条件下，一小时后能达到血药峰浓度。在患者体内，伊伐布雷定的血浆蛋白结合率大约为70％，表观分布容积在稳态下接近100L。在推荐给药每次5mg，每日两次的长期给药中，最大血浆浓度为22ng/mL(CV＝29％)，稳态下的平均血浆浓度为10ng/mL(CV＝38％)。在肝脏和消化道内，伊伐布雷定仅通过细胞色素P4503A4发生氧化作用从而被代谢，主要的活性代谢物为N-去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血浆中的消除半衰期为2小时(70％～75％of the AUC)，有效半衰期为11小时。总清除率为400mL/min，肾脏消除率为70mL/min。通过大便和小便最终排泄代谢物，在尿液中能找到4％的口服原药。

盐酸伊伐布雷定合成主要是以7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮为起始物料，通过3-氯-1-溴丙烷发生亲核反应生成3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，然后再与(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷在碱性条件下发生缩合生成中间体3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮，最后氢化制备得到盐酸伊伐布雷定。

作为合成盐酸伊伐布雷定的起始原料，7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的生产制备及质量管控具有重要意义。

现有技术中所报道的7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮合成路线是：通过反应物3,4-二甲氧基苯乙酸(杂质A)与氨基乙醛缩二甲醇反应，生成中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二甲氧基苯基乙酰胺(杂质B)，然后再通过闭环生成该物料。

杂质A和杂质B的化学结构式分别为：

杂质A、杂质B来源于7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮合成工艺，是合成7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮中的关键物料及中间体。为了从源头上监控杂质传递、去除情况，确保临床用药的安全有效，有必要对盐酸伊伐布雷定关键物料7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮中的杂质A、杂质B进行有效的质量控制。