[发明专利]吡啶并嘧啶类KRAS G12C突变蛋白抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体发明内容涉及通式(I)所示的吡啶并嘧啶类KRAS G12C突变蛋白抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其氘代物；本发明还涉及上述化合物的制备方法及其含有这些化合物在药学上可接受的盐、其药物制剂和药物组合物的制备方法；本发明还涉及上述化合物及其含有这些化合物在药学上可接受的盐，其药物制剂和药物组合物在治疗KRAS G12C突变蛋白引起的癌症增殖性疾病中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域；本发明涉及新的取代的吡啶并嘧啶类衍生物，具体涉及通式(I)所示的化合物，其异构体或其氘代物、其药学上可接受的盐、其药物制剂和药物组合物在制备治疗癌症增殖性疾病中的应用。

背景技术

RAS蛋白在调节正常的细胞生长和增殖中发挥重要作用。根据RAS氨基酸序列保守程度可分为KRAS、HRAS、和NRAS三种。RAS通过与低分子量的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合而处于不同的“活化”或“失活”的状态。正常情况下，RAS蛋白在静止细胞的质膜上与GDP结合，形成GDP-RAS，使RAS处于失活状态；当细胞受到丝裂原等激活因子的刺激时，与GDP-RAS结合的GDP与游离GTP发生交换，释放出GDP，并同时形成RAS与GTP结合的状态，即活化的GTP-RAS。只有活化的GTP-RAS才能激活RAS下游信号通路，传递正常的RAS信号。由于正常的RAS蛋白具有将GTP水解成GDP的GTP水解酶活性，因此可以调控活化型GTP-RAS和失活型GDP-RAS之间的交换，维持RAS活化和失活信号之间的平衡。当RAS蛋白发生突变时，调节活化型GTP-RAS和失活型GDP-RAS之间的交换功能失控，使RAS信号持续处于活化状态，不断地激活下游生长信号，刺激细胞的异常增殖，诱导肿瘤的发生以及维持肿瘤的生长(Nature Review cancer3:11-22,2003)。

人类肿瘤常表达通过点突变激活的RAS蛋白。KRAS、HRAS、和NRAS都能发生突变激活，其中K-RAS(Kirsten rat sarcoma virus oncogene)是在所有RAS驱动的肿瘤中突变率最高的癌基因。大部分K-RAS致癌突变集中在几个热点残基上，最常见的K-RAS突变出现在第12位的甘氨酸(G12)、第13位甘氨酸(G13)、以及第61位的谷氨酰胺(Q61)残疾上，其中G12位的突变发生率最高(Nat Rev Drug Discov 2014,13:828-851)。

K-RASRAS G12C突变是指K-RAS蛋白的第12位的甘氨酸突变为半胱氨酸，是K-RAS突变最常的见亚型。K-RAS G12C突变肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(57％)、大肠癌(35％)、胆道癌(28％)、小肠癌(17％)、肺癌(16％)、子宫内膜癌(15％)和卵巢癌(14％)等(Seminars in Cancer Biology.2019Jun 27.pii:S1044-579X(18)30060-9)。由于K-RASG12C突变的恶性肿瘤对常规的治疗方法一般无反应，因此患者临床预后差，存活时间短。

虽然大量的研究揭示RAS突变蛋白是治疗人类癌症治疗的重要靶点，但从RAS癌基因发现30多年来以来，抗RAS疗法经历了很多的失败，目前医药界仍然对抗RAS药物，特别是抗K-RAS G12C突变的RAS抑制剂，保持着高度的兴趣和期待。K-RAS G12C突变蛋白抑制剂是近年来发现抗RAS靶向治疗的新型药物靶点(Nature 503:548-551,2013)。K-RAS G12C共价抑制剂是利用突变后的第12位半胱氨酸的亲核反应性来设计小分子化合物，通过用二硫键修饰，进入到K-RAS G12C变构口袋，阻断K-RAS G12C突变蛋白的激活而抑制肿瘤生长，但至今仍没有足够高效能和高安全性的新型K-RAS G12C抑制剂获得监管机构的批准上市。因此，在该技术领域仍然亟待发现新的选择性K-RAS G12C抑制剂用于K-RAS G2C突变肿瘤的靶向治疗。

发明内容

本发明提供通式(I)所示化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或其氘代物：

其中，