[发明专利]作为BCL-2抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明提供了如式（I）所示的作为BCL‑2抑制剂的杂环化合物、含有这种杂环化合物的药物组合物和应用所述杂环化合物治疗或预防由BCL‑2介导的相关疾病和功能障碍的用途，所述相关疾病例如肿瘤。本发明还涉及制备所述的杂环化合物的方法。

技术领域

本发明涉及杂环化合物、含有其的药物组合物和其作为B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂的用途。更具体说，本发明提供了新的作为BCL-2抑制剂的杂环化合物、含有这种杂环化合物的药物组合物和应用所述杂环化合物治疗或预防由BCL-2介导的相关疾病和功能障碍的用途，所述相关疾病例如肿瘤。本发明还涉及制备所述杂环化合物的方法。

背景技术

BCL-2蛋白家族是细胞凋亡（也叫程序性细胞死亡）的核心调节机制之一，可以接收和传递内在胞内信号或外部环境应激信号，如营养或缺氧胁迫、DNA损伤、致癌基因过量激活、内质网应激胁迫等，主要在内在凋亡途径（Intrinsic pathway）中起主导作用。BCL-2（B-cell lymphoma-2）蛋白在1986年首次被发现，由BCL-2基因表达。BCL-2基因是一种原癌基因，其表达的蛋白称为BCL-2家族蛋白。人体中共有27个BCL-2家族的蛋白，按照功能和序列分析可分为3个亚类，第一亚类是拮抗细胞凋亡的，包括BCL-XL、BCL-2、BCL-W、MCL-1、BFL-1,它们主要定位于线粒体上，保护线粒体免于逆境损伤；另两个亚类是促进细胞凋亡的，一亚类是线粒体损伤的最终执行者，包括BAX和BAK。其余都归于BH3亚类，可以直接感应各种不同细胞逆境胁迫信号。拮抗和促进细胞凋亡的蛋白之间相互作用的动态平衡以决定细胞的生死命运。拮抗细胞凋亡的BCL-2蛋白与肿瘤密切相关，约有50 %的肿瘤（如白血病、直肠癌、前列腺癌等）存在BCL-2家族蛋白异常过量表达，其中BCL-2活性异常在血液肿瘤中广泛存在。JAK-STAT、NFkB、UPS（ubiquitin-proteasome system）等多个信号通路可以引起拮抗凋亡的BCL-2蛋白的过表达。

BCL-2家族拮抗凋亡蛋白的高表达与多种肿瘤的药物耐药性相关，如BCL-2拮抗凋亡蛋白的过表达能使肿瘤细胞逃避抗肿瘤药物引起的凋亡，从而引起药物耐药。有研究表明，抑制BCL-2家族蛋白可以抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的转移（Benjamin,D. ; Isaac, J. et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26(25), 4180）。因此，靶向抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白能抑制肿瘤的发生、发展和耐药。

尽管已经有20多种靶向BCL-2家族的小分子抑制剂的报导，但进入临床实验的寥寥无几，梯瓦的Obatoclax在26例接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）中只有1例获得部分应答，且有较强的神经毒性，于2013年终止了开发；艾伯维研发的Navitoclax(ABT-263)尽管在复发或难治性淋巴恶性肿瘤患者的I期剂量爬坡实验中，表现出50%的良好反应率，但同时也表现出非常强的BCL-XL的靶向毒性：如血小板降低和严重贫血。艾伯维与罗氏联合开发的Venetoclax（ABT-199）是一种高选择性的BCL-2抑制剂（Andrew, J.; Joel, D.et al. Nature Medicine, 2013, 19(2), 202），在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、多发性骨髓瘤（MM）等的治疗中通过与Ibrutinib等的联合用药，客观缓解率（ORR）与完全缓解率（CR）都得到了极大提升(Valentin, R.; Grablow, S.et al. Blood, 2018, 132(12),1248)，但依然有白细胞与血小板减少、贫血、腹泻、头晕、疲劳、易感染等毒副作用，严重的毒副作用还包括肺炎、贫血、高烧等。因此有必要研发高活性，低毒副作用的选择性BCL-2抑制剂。

发明内容

本发明涉及如下式（I）化合物，其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，

其中：