[发明专利]一种盐酸安非他酮的制备工艺

说明书

本发明公开了一种盐酸安非他酮的制备工艺。现有的盐酸安非他酮的制备方法多所采用的溴代反应，溴素毒害性强，同时具有腐蚀性。为克服上述缺点，本发明提供一种新的盐酸安非他酮的制备工艺，本工艺采用浓度为30%的盐酸代替溴素进行反应。本工艺大致的方法为：取用30%盐酸与双氧水进行氧化反应，得到中间体1；中间体1与间氯苯丙酮发生氯代反应得到中间体2；中间体2进一步与叔丁胺发生胺化反应得到中间体3；中间体3最后经过成盐和纯化操作，得到目标盐酸安非他酮纯品。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸安非他酮的制备工艺。

背景技术

盐酸安非他酮是一种氨基酮类抗抑郁药，也是目前该类抑郁药唯一上市的品种，它作为一种多巴胺递质的选择性抑郁制剂，由美国宝威公司于70年代研制成功。盐酸安非他酮属中枢神经系统用药，对去甲肾上腺素、5－HT、多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。本品的抗抑郁作用机制尚不明确，可能与去甲肾上腺素和/或多巴胺能作用有关，但安非他酮比其他抗抑郁药作用更强。此外，盐酸安非他酮作为戒烟辅助药物于1997年在美国首次上市，它是美国市场上用于戒烟的第一种非尼古丁处方药。

盐酸安非他酮是一种消旋混合物，因此尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。盐酸安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型，终末相平均半衰期为21小时(±20％)，分布相平均半衰期为3～4小时。在口服用药后仅小部分能够被吸收，2小时内达血药峰浓度。

现有的盐酸安非他酮的制备方法多所采用的溴代反应，溴素毒害性强，同时具有腐蚀性。为克服上述缺点，本发明提供一种新的盐酸安非他酮的制备工艺，本工艺采用盐酸代替溴素进行反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸安非他酮的制备工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。

一种盐酸安非他酮的制备工艺，包括以下步骤：

(1)向盐酸中加入双氧水，所述盐酸与双氧水的反应摩尔比为1-1.2，将温度控制在20-30℃，进行反应，得到中间体1反应液；

(2)取间氯苯丙酮加入到中间体1反应液中，所述中间体1与间氯苯丙酮的反应摩尔比为1-1.3，将温度控制在60-65℃进行反应，得到中间体2反应液，从中间体2反应液中萃取出中间体2，留下中间体2萃取液待用；

(3)在室温搅拌条件下，向中间体2萃取液中加入叔丁胺，所述中间体2与叔丁胺的反应摩尔比为1-9，反应完毕后，加入纯化水进行搅拌，静置分层，弃去水层，得中间体3萃取液；将中间体3萃取液常压蒸干，蒸干后加入有机溶剂溶解，得中间体3溶解液；

(4)对中间体3进行成盐操作，得到盐酸安非他酮粗品；

(5)对盐酸安非他酮粗品进行精制操作，得到盐酸安非他酮纯品；

作为优选，所述步骤(4)具体为：将中间体3溶解液降温至0-5℃后，加入盐酸，所述中间体3与盐酸的成盐摩尔比为1-1.8；调整pH至2-3，搅拌，抽滤蒸干得到盐酸安非他酮粗品。

作为优选，所述步骤(5)的具体为：向盐酸安非他酮粗品中加入纯化水，所述盐酸安非他酮粗品与水的重量比为1-6；搅拌加热至80-85℃，保温溶清，降温至10-15℃进行析晶，抽滤烘干得到盐酸安非他酮纯品。

作为优选，步骤(1)中盐酸与双氧水的反应摩尔比为1-1.1。

作为优选，步骤(2)中所述中间体1与间氯苯丙酮的反应摩尔比为1-1.1。

作为优选，步骤(3)中所述中间体2与叔丁胺的反应摩尔比为1-7。

作为优选，步骤(4)中所述中间体3与盐酸的成盐摩尔比为1-1.2。

作为优选，步骤(5)中所述盐酸安非他酮粗品与水的重量比为1-4。