[发明专利]一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种α，α‑二苯基‑4‑哌啶甲醇的制备方法，该方法以二苯甲酮与4‑氰基吡啶为原料，在碱金属作用下发生自由基偶联反应得到α，α‑二苯基‑4‑吡啶甲醇；得到的α，α‑二苯基‑4‑吡啶甲醇和苄基化试剂反应生成N‑苄基‑α，α‑二苯基‑4‑吡啶甲醇；N‑苄基‑α，α‑二苯基‑4‑吡啶甲醇经硼氢化还原得到(1‑苄基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基)二苯甲醇；(1‑苄基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基)二苯甲醇经催化氢化和脱苄基保护得到α，α‑二苯基‑4‑哌啶甲醇。该方法原料价廉易得、反应收率高、可控性强，适合工业化生产要求。

技术领域

本发明涉及一种二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法，尤其涉及一种α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法。

背景技术

非索非那定是一种新一代的无镇静、无嗜睡作用的受体型拮抗剂，它是由德国赫美罗(HMR)公司研制开发，并于1996年经FDA批准后首次在美国上市，其商品名Allegra，临床主要用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹等。α，α-二苯基-4-哌啶甲醇是合成非索非那定的关键中间体，目前主要的制备方法有：

(1)专利CN104003929报道了以4-哌啶甲酸为原料，经N-乙酰化、傅克酰基化、与格式试剂苯基卤化镁加成、再水解去乙酰基保护制得目标产物的路线。该路线原料价格较贵，同时用到价格较贵的格氏试剂苯基卤化镁，使得生产成本较高；

(2)文献Synthetic Communications,1996,vol.26,#24,p.4699–4710报道了以4-吡啶甲酸乙酯为原料，经氢化还原、N-苯甲氧基碳酰氧基丁内酰亚胺保护、与格氏试剂苯基卤化镁反应、再催化氢解去保护基得到目标产物的路线。该路线原料试剂难得，需要高压反应(60psi)，同时也用到价格较贵的格氏试剂苯基卤化镁，不适合工业化生产。

(3)文献Med Chem Res(2010)19:220–235报道了以4-苯甲酰基吡啶为原料，格氏试剂反应，得到的加成产物再与碘甲烷进行N-甲基化保护、硼氢化钠还原、加氢还原、N-去甲基化、水解，最终得到α，α-二苯基-4-哌啶甲醇。该方法操作繁琐，不仅用到了昂贵的格氏试剂，而且用到了毒性大、易分解的碘甲烷，工业生产存放使用不安全，另外在N-甲基化保护后脱甲基困难，需要增加额外的工艺步骤，使得生产成本升高。

发明内容

发明目的：本发明的目的为提供一种生产成本较低、原料价廉易得，同时具有操作简便、条件温和、适合工业化生产的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法。

技术方案：本发明的α，α-二苯基-4-哌啶甲醇的制备方法，包括以下步骤：

(1)氮气保护下，在二甲苯体系中，二苯甲酮与4-氰基吡啶在碱金属作用下发生自由基偶联反应，经冰水处理，得到α，α-二苯基-4-吡啶甲醇；

(2)在乙腈体系中，将α，α-二苯基-4-吡啶甲醇与苄基化试剂发生回流反应，得到N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇卤化物；

(3)在甲醇体系中，将N-苄基-α，α-二苯基-4-吡啶甲醇卤化物与硼氢化试剂，控制温度在10-20℃下反应，得到(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇；

(4)在甲醇体系中，将(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)二苯甲醇和氢化催化剂，控制温度在50～60℃下催化氢化，得到α，α-二苯基-4-哌啶甲醇。

进一步地，步骤(1)中，碱金属为钠或锂。碱金属与4-氰基吡啶的摩尔比为1.5～2.5:1。

步骤(1)中，二苯甲酮与4-氰基吡啶的摩尔比为1～2：1。

步骤(2)中，苄基化试剂为氯化苄或溴化苄。

步骤(2)中，α，α-二苯基-4-吡啶甲醇与苄基化试剂的摩尔比为1：1～1.2。