[发明专利]二茂铁-黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物、制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种二茂铁‑黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸自组装靶向抗癌纳米药物的方法，通过设计二茂铁‑黄连素偶联药物分子，与吲哚美辛一起诱导葡萄糖氧化酶自组装，然后被透明质酸包裹，得到抗癌纳米药物。本发明提供所述的二茂铁‑黄连素/吲哚美辛@葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物的制备方法及其在癌症治疗中的应用。本发明提供的纳米药物，能够靶向递送，并且对肝癌细胞体现出显著的生长和转移抑制效果。

技术领域

本发明涉及药物合成技术，具体涉及一种靶向的二茂铁-黄连素/吲哚美辛@ 葡萄糖氧化酶@透明质酸纳米药物及其制备方法与应用。

背景技术

随着纳米技术的飞速发展，传统的癌症的化学疗法，取得了越来越大的进步，大大提高了药物的生物利用度和靶向能力，但是大多数纳米药物使用的单一疗法仍然存在耐药性频发以及疾病的反复复发和转移等不足。将两种或多种治疗策略相结合的组合治疗作为一种有前途的方法有潜力改善单一治疗的效果并克服它们的缺点。

与单线态氧(¹O₂)相比，羟基自由基(·OH)是另一种具有更高氧化能力的活性氧(ROS)，大量的·OH会对生物大分子或细胞器造成不可逆转的破坏。近年来，由于针对肿瘤细胞中·OH的特殊生成策略，Fenton反应驱动的化学动力学疗法(CDT)作为一种有前途的癌症治疗方法受到了广泛关注。

由过渡金属离子(尤其是Fe²⁺)介导，癌细胞中的H₂O₂可以通过Fenton反应产生高水平的·OH，从而破坏细胞的氧化还原稳态，并最终诱导细胞凋亡。然而，通过芬顿反应产生的CDT在肿瘤微环境中需要高水平的酸和H₂O₂，这限制了CDT的进一步使用。作为内源性耗氧脱氢酶，葡萄糖氧化酶(GOD)已用于协同癌症治疗。GOD可催化葡萄糖被氧气降解为有毒的H₂O₂和葡萄糖酸，从而获得酸性更大的肿瘤微环境和有效的抗癌饥饿治疗。在Fe²⁺存在的情况下，它还促进了Fenton反应的动力学，并增强了·OH的产生，实现了化学动力学治疗。因此，通过纳米递送系统共同递送Fe²⁺和GOD有望触发癌细胞中基于Fe的酶 /Fenton级联反应，旨在获得具有显著功效的化学动力学治疗和饥饿治疗。

在淋巴器官和肿瘤部位合成的前列腺素(PG)在产生肿瘤免疫抑制微环境中起关键作用。在多种癌细胞中，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌和胰腺癌等， PG均存在过度表达。吲哚美辛(IND)作为一种非甾体抗炎药，不仅可以缓解疼痛和炎症，更重要的是，最近的文献发现IND也可以抑制PG的合成，降低了从PG介导的由正常单核细胞转化而来的M2巨噬细胞的比例(促进肿瘤生长和逃逸)，从而增加了M1巨噬细胞的比例(显示出抗肿瘤作用)并增强了对肿瘤细胞的免疫反应。另外，IND还可以使耐药的肿瘤细胞对巨噬细胞敏感。基于以上讨论，IND具有巨大的潜力，可以与其他疗法联合用作免疫协同治疗。

黄连素是具有线粒体靶向抗癌活性的中药提取物，更重要的是，它还可以抑制癌细胞的扩散转移和疾病的复发。具有夹心结构的二茂铁(FC)衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌、抗细菌、抗真菌和抗疟疾等。由二茂铁和苯酚形成的杂合体不同于顺铂，它不仅可以作用于DNA，还可以通过作用于蛋白质和不同的酶(例如硫氧还蛋白还原酶)来抑制癌细胞的繁殖，目前，该杂合体已进入临床研究。另外，由Fe²⁺组成的二茂铁由于其高稳定性和可逆的氧化还原特性而引起了广泛的关注，其在生理环境中可实现快速的芬顿反应。众所周知，透明质酸 (HA)具有高度的生物相容性和免疫惰性，因此已在生物医学领域得到了广泛的应用。此外，HA可以与多种癌细胞过度表达的CD44受体特异性结合，因此可以用作药物递送和癌症治疗的活性靶向载体。

本专利制备了二茂铁-黄连素偶联药物，在水中与吲哚美辛共同诱导葡萄糖氧化酶自组装，然后由HA封装形成纳米药物，以实现癌症的靶向组合治疗以及抑制癌细胞的转移。

发明内容