[发明专利]聚乳酸微球体、注射剂及其制备方法

说明书

本公开内容提供制备聚乳酸微球体的方法，包含以下步骤。提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸与有机溶剂。提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠以及水溶液。将第一溶液添加至第二溶液，同时搅拌第二溶液，至聚乳酸固化形成多个聚乳酸微球体。收集聚乳酸微球体。本公开内容同时提供聚乳酸微球体。聚乳酸微球体由聚乳酸聚集而成。聚乳酸微球体的表面光滑，粒径尺寸介于30微米至100微米之间。利用特定比例的聚乙烯醇以及羧甲基纤维素钠，可制成粒径分布集中且表面光滑的聚乳酸微球体并达九成产率；此外，所制备而得的注射剂不仅复水时间缩短、更具有较佳的抗凝聚性以及通针性。

技术领域

本公开内容是有关于聚乳酸微球体及其制备方法，且特别是有关于取得高产率及较佳注射剂性能的聚乳酸微球体的制备方法。

背景技术

目前以生物大分子制备微球体的主要方法有：乳化溶剂挥发法、乳化固化法、或去溶剂化法等。

乳化溶剂挥发法是将含生物大分子的水溶液与有机溶剂混合后，经过超声波或震荡法制备为乳液，再通过旋转蒸发等方式，除去有机溶剂，取得微球体。乳化溶剂挥发法的微球体产率较低且有有机溶剂残留的风险，并对于水溶性药物及水溶性物质的包覆率较差。

现今通常采用乳化固化法，可依据不同的乳化条件，制得不同粒径和粒径分布的微球体。此方法系将含生物大分子水溶液加到含有适量乳化剂的植物油或异辛烷等有机溶剂中，通过搅拌、超声波或者膜乳化法制成油包水型乳剂，然后利用加热或者交联剂(例如甲醛、戊二醛)使液滴固化，接着经分离步骤，即可得到固体微球体。然而，乳化固化法常发生微球体粒径分布较宽，尺寸不均一的情形。

临床上含有微球体的注射剂，通常经冷冻干燥处理成粉末状，待需要时再复水(reconstitution)使用，若未复水完全便施打于病患，会有安全性的风险。当微球体有粒径分布较宽，尺寸不均一的情形，进而会衍生复水所需的时间不易评估，以及复水后不均匀的高风险。此外，现今以生物大分子制备为注射剂的制程中，若希望能满足高微球体产率的需求则往往难以兼顾注射剂的性能(例如通针性)。

因此，有必要针对现有的微球体与其制备方法进行改良，在取得高微球体产率之余，同时提升微球体作为注射剂的性能，例如复水性、通针性、以及抗凝聚性。

发明内容

本发明提供一种聚乳酸微球体，其由聚乳酸聚集而成，聚乳酸微球体表面光滑，且粒径尺寸介于30微米至100微米之间。

本发明也提供制备聚乳酸微球体的方法，包含以下步骤：提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸(polylactic Acid；PLA)与一有机溶剂；提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)、羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethyl cellulose；SCMC)以及水溶液；将第一溶液添加至第二溶液，同时搅拌第二溶液，至聚乳酸固化形成多个聚乳酸微球体；以及收集聚乳酸微球体。

在一些实施方式中，第一溶液的重量百分比以100％计，聚乳酸在第一溶液中的重量百分比介于2.5％至10％之间。

在一些实施方式中，第一溶液的重量体积浓度(w/v)以100％计，聚乳酸在第一溶液中的重量体积浓度介于2.5％至10％之间。

在一些实施方式中，聚乳酸包含L-聚乳酸、D-聚乳酸、DL聚乳酸、或前述组合。

在本发明的一些实施方式中，有机溶剂包含二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其组合。

在一些实施方式中，第二溶液的重量百分比以100％计，聚乙烯醇在第二溶液中的重量百分比介于0.5％至2％之间，羧甲基纤维素钠在第二溶液中的重量百分比介于0.1％至2％之间。

在一些实施方式中，第二溶液的重量体积浓度(w/v)以100％计，聚乙烯醇在第二溶液中的重量体积浓度介于0.5％至2％之间，羧甲基纤维素钠在第二溶液中的重量体积浓度介于0.1％至2％之间。