[发明专利]一种复合纳米载药体系及其制备方法

说明书

本发明公开了一种复合纳米颗粒载药体系及其制备方法，载药体系包括水凝胶，以及分散于水凝胶中的聚合物纳米颗粒和生物活性酶；所述生物活性酶具有降解肿瘤微环境细胞外基质的特性，所述聚合物纳米颗粒的表面负载有抗癌药物，并以聚苯胺颗粒为内核、以聚丙烯酸为外壳形成核壳结构。先合成带有光热升温、光声成像性能的聚丙烯酸聚苯胺核壳结构纳米颗粒，通过静电相互作用吸附抗癌药物，然后将复合纳米颗粒、胶原酶加入到两种带相反电荷的聚电解质水溶液中形成复合的可注射聚电解质水凝胶。本发明的复合纳米颗粒载药体系载药量高，可逐级释放胶原酶和复合聚苯胺纳米颗粒，实现光声成像介导的深度化疗‑光热联合治疗。

技术领域

本发明涉及药物载体材料及其制备方法，特别是涉及一种复合纳米载药体系及其制备方法。

背景技术

近年来，关于药物递送系统的研究在药物控释、药物靶向、增强药物的水溶性和稳定性、调节药物代谢时间以及促进药物的深层渗透治疗等取得了一定的进展。特别是在癌症的治疗方面，通过智能递送系统输送抗癌药物，有着常规手段所不具备的优点，如在体外通过信号追踪药物实时位置实现联合治疗进而增强治疗效果。

与传统的化疗药物相比，用经过改造的纳米颗粒负载药物治疗肿瘤能够改善药物溶解度，克服药代动力学限制并且减少毒副作用。但纳米颗粒在体内通常是通过肿瘤高渗透和滞留效应(EPR效应)富集在肿瘤部位的，而肿瘤微环境的很多因素都阻碍了纳米药物进入肿瘤内部以及长时间停留在肿瘤部位，如细胞外基质紧密、细胞堆积密度高、间质流速缓慢等。虽然，目前研究发现小尺寸的粒子更加有利于向肿瘤内部渗透，但它也容易在血液循环中被肾清除，也难以在肿瘤部位停留较长时间。综上，现有技术中的药物递送系统治疗效果差。

发明内容

发明目的：针对现有技术中的不足，本发明的目的之一是提供一种复合纳米载药体系，解决了药物无法进入肿瘤内部的问题，并实现介导追踪的深度治疗；本发明的目的之二是提供一种复合纳米载药体系的制备方法，所用的材料生物相容性好且合成过程简单易操作。

技术方案：本发明所述的复合纳米载药体系，包括水凝胶、以及分散于水凝胶中的聚合物纳米颗粒和用于降解细胞外基质的生物活性酶，聚合物纳米颗粒的表面负载有抗癌药物；所述聚合物纳米颗粒具有以聚苯胺颗粒为内核、以聚丙烯酸为外壳的核壳结构。

其中，药物带正电荷，聚合物纳米颗粒表面带负电，使得聚合物纳米颗粒表面吸附药物。所述生物活性酶用于降解细胞外基质，可选的，生物活性酶为透明质酸酶或胶原酶。进一步地，上述聚合物纳米颗粒是一种核壳结构纳米颗粒，为聚丙烯酸包裹的聚苯胺纳米颗粒。抗癌药物阿霉素DOX通过静电吸附在核壳结构聚合物纳米颗粒的表面，聚合物纳米颗粒均匀分散溶解于聚电解质溶液中，凝胶形成过程中加入胶原酶，最终形成可注射聚电解质水凝胶。本发明中的水凝胶具有良好的生物相容性、降解后无明显毒性以及良好的可注射形态性质。可注射聚电解质水凝胶能被肿瘤部位的氢离子不断降解，且复合纳米颗粒载药体系降解后的产物均没有明显的生物毒性。

其中，所述聚合物纳米颗粒带负电荷，颗粒的尺寸均一，且聚合物纳米颗粒外径为200～250nm左右；聚苯胺颗粒的尺寸均一，且外径为50～100nm。

本发明还提供了一种复合纳米载药体系的制备方法，其包括如下步骤：

(1)水热法合成聚苯胺颗粒；

(2)将聚苯胺颗粒和丙烯酸溶于乙腈溶液中得到混合溶液，后加入交联剂和引发剂，在90～100℃温度下聚合反应60～90min，制备得到核壳结构的聚合物纳米颗粒；

(3)在聚合物纳米颗粒表面吸附药物；

(4)将吸附有药物的聚合物纳米颗粒、生物活性酶加入聚电解质水溶液中，聚电解质水溶液包含带相反电荷的两种聚电解质，通过聚电解质相互作用形成交联的三维水凝胶网络结构，即得。