[发明专利]可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种可自组装的苝酰亚胺‑野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用，苝酰亚胺‑野尻毒素类衍生物的化学结构式如式（I）和（II）所示，其是以炔丙胺取代的四氯苝酰亚胺为原料，经取代反应、click反应和脱乙酰化反应制备而得。该两个化合物可在水溶液中形成稳定的自组装体，取代位置不同导致其自组装性质产生差异；该两个化合物对α‑糖苷酶具有选择性抑制作用，而对β‑糖苷酶没有作用。另外，该两个化合物在小鼠体内都显示了好的降糖活性，尤其是异侧取代的化合物（I），其15分钟和30分钟时的体内降糖效果分别达到41.3%和37.4%，好于上市降糖药物米格列醇。本发明在自组装多效价降糖药物方面具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说是涉及一种可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus)是严重威胁人类健康的慢性疾病。世界卫生组织(WHO)调查显示目前全球现有糖尿病患者4.63亿，预计到2045年这一数字上升到近7.0亿(International diabetes federation,Diabetes Atlas,7th ed.Internationaldiabetes federation)。根据2019年统计结果，我国现有糖尿病患者1.16亿。糖尿病主要分为I型、II型、妊娠糖尿病和其他类型糖尿病等，其中II型糖尿病患者占90％以上。因此，研究II型糖尿病治疗药物是非常紧迫的课题。目前，上市的糖尿病治疗药物主要包括胰岛素及其类似物和口服化学降糖药物，其中口服化学降糖药物约占市场份额的60％。鉴于中国人饮食中碳水化合物比例比较高的国情，α-糖苷酶抑制剂类降糖药物是首选，其能有效降低餐后血糖，而无肝毒性和低血糖等副作用。然而，目前上市的α-糖苷酶抑制剂类降糖药物仅有三种：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇(J.Med.Chem.2012,55,10345-10346.)。其中米格列醇作为第三代糖苷酶抑制剂类降糖药物显示了更好的疗效和更低的副作用。米格列醇是1-脱氧野尻毒素的衍生物，而1-脱氧野尻毒素是从桑叶中提取的天然产物，显示了强效的糖苷酶抑制活性。2009年，人们首次发现了糖苷酶与糖苷酶抑制剂间存在“多价效应”，近年来，多效价糖苷酶抑制剂研究成为热点(ChemBioChem 2014,15,1239-1251；Org.Biomol.Chem.2015,13,9894-9906；J.Mater.Chem.B 2019,7,1270-1275；J.Mater.Chem.B 2019,7,1379-1383.)，有望在以α-糖苷酶为靶点的新型降糖药物研究方面开辟新的途径和策略(Chem.Rec.2020,20,10.)，具有广阔应用前景。

多效价糖苷酶抑制剂的研究已有十年的时间，并取得了丰硕成果，然而还存在一些关键问题需要解决。一是如何有效构筑多效价糖苷酶抑制剂分子；二是小鼠体内降糖效果有待提高。因此，开发并合成高活性的体内降血糖效果好的新型超分子多效价糖苷酶抑制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物及其制备方法和应用。以解决现有多效价糖苷酶抑制剂降血糖效果不理想的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种可自组装的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物，其化学结构式如式(I)或式(II)所示：

在本申请中，还可将(I)和(II)表示为PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2化合物，其可在水溶液中形成稳定超分子组装体，平均粒径分别为184nm和170nm。

一种上述的苝酰亚胺-野尻毒素类降糖衍生物的制备方法，包括如下步骤：