[发明专利]一种泰格列净中间体的合成方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种泰格列净中间体的合成方法，所述泰格列净中间体的合成方法为：以化合物A为原料经伯羟基碘代，乙酰化反应制得碘代醋酸酯，将碘化物还原成甲基化合物，再制备成苄基保护产物，然后脱去甲基保护，swern氧化羟基共计五步反应制得泰格列净中间体，即化合物F。本发明避免了现有技术由于采用选择性硅基保护伯醇，导致苄基保护三个仲醇采用NaH而带来的易爆炸的危险，并进一步简化了反应步骤，不需要柱层析就能得到高产率的最终产品，总产率可达56％。本发明提供的方法没有高低温反应及危险试剂，所用原材料易于获得，并极大的节省了成本，成本仅为目前报道过的路线的1/2‑1/3，具有显著的优势。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种泰格列净中间体的合成方法。

背景技术

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病，现有技术也说明了肾脏对血糖的调节起到了重要的作用，在肾小管糖负责糖回吸收的物质为“钠-葡萄糖协同转运蛋白2”(SGLT-2)，而SGLT-2抑制剂能够选择性抑制SGLT-2，从而起到降低体重、很少引起低血糖、治疗作用不依赖于胰岛素分泌的降糖途径等功效。SGLT-2抑制剂包括泰格列净、达格列净、瑞格列净等，其中泰格列净是目前发现的最强的SGLT-2抑制剂，为临床治疗提供了新的选择。

在泰格列净的合成过程中，不可避免的需要大量的泰格列净中间体进行药物的合成，该中间体的中文名为(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-四氢-6-甲基吡喃-2-酮，英文名为(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one，作为泰格列净进入GMP生产的原料，该中间体的需求量非常大，要求的纯度高，单杂低，而快速，低廉，高效得到大量的该泰格列净中间体是控制泰格列净纯度，降低成本的关键。

泰格列净中间体

现有技术中已有了对该泰格列净中间体的合成路径，但存在有诸多缺陷，首先，该合成方法路径过长，需要七步反应，在合成过程中会产生大量的苄醚，必须通过柱层析才能得到合格的目标产物；其次，该合成方法使用了NaH和DMF体系，致使大量氢气产生，以1kg起始原料来计算，需要用1kg NaH，产生12.6mol、合计283L的H₂，极易爆炸，给反应的顺利进行带来了巨大的风险，并因此难以大量生产；此外，该方法在合成过程中使用氢化铝锂，需要严格控制反应含水量，处理困难不适合大量生产，最后，合成步骤的增多使得最终产率明显较低，较为昂贵的试剂和严苛的反应条件进一步限制了其大规模应用。

现有的泰格列净中间体的合成路线

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明旨在提供一种泰格列净中间体的合成方法，该方法简化了反应步骤，并且不需要柱层析就能通过结晶得到高产率的最终产品，总产率可达56％，显著提高了合成效率，同时避免了现有技术由于采用选择性硅基保护伯醇，导致苄基保护三个仲醇只能采用NaH而易爆炸的危险，本发明提供的方法步骤简单、没有高低温反应及危险试剂，所用原材料易于获得，有效降低了生产成本，新路线成本约为现有路线的1/2-1/3，应用前景广泛。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种泰格列净中间体的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

S1：以化合物A为原料，通过伯羟基碘代后，用乙酸酐/三乙胺乙酰化反应得到前处理后的产物，并经过后处理制得化合物B；

S2：将化合物B通过还原反应制得化合物C；

S3：将化合物C通过催化量甲醇钠脱去乙酰基保护，然后采用NaOH/BnBr体系上苄基保护得到前处理后的产物，并经过后处理制得化合物D；