[发明专利]一种艾维雷韦的制备方法

说明书

本发明提供了一种艾维雷韦的制备方法，属于药物制备技术领域。本发明以2,4‑二甲氧基苯甲酸为原料，依次经溴化反应、酰化反应、碳负离子反应、氨基取代加成消除反应、羟基保护反应、环化反应、Negishi偶联反应和脱保护基反应，制备得到艾维雷韦。采用本发明提供的方法制备艾维雷韦，原料价廉易得，工艺简单，总收率为30％。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种艾维雷韦的制备方法。

背景技术

艾维雷韦(Elvitegravir，商品名为Vitekta，结构如式1所示)是吉利德科学公司(Gilead Sciences)2005年从日本烟草公司(Japan Tobacco)获得许可，于2012年8月27日获美国FDA批准，2013年11月18日获欧盟批准，拥有除日本以外的全世界范围内销售权，用于治疗成人HIV感染的患者，是第二个获准在美上市的整合酶抑制剂。艾维雷韦是由酮-烯醇酸类化合物发展而来，与默克的雷特格韦(Raltegravir)有相同的作用机理，是首个喹诺酮类的抗艾滋病药物。

日本烟草公司最初公开的艾维雷韦合成方法(US7176220；EP1564210；WO2004046115)具体是以2,4-二氟苯甲酸为起始原料制备目标产物，该公司另外一项专利US8420821B2具体是以4-甲氧基-2-氟-苯甲酸为原料制备目标产物。但是这两种方法中羟基的保护均在合环之后，易产生副产物，增加后处理难度。

吉利德公司专利US7825252公开的艾维雷韦合成路线图如图1所示，该工艺称为2,4-二甲氧基苯甲酸合成工艺，具体是以2,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经溴化和酯化生成甲酯(化合物3)，接着与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌(化合物4)发生Negishi偶联得到化合物5，经水解得到化合物6，化合物6的羧基经氯化亚砜酰化生成化合物7，接着与乙基丙二酸钾反应转化为β-酮酸酯(化合物8)，再与DMF-二甲基缩醛(化合物9)反应生成苯甲酰丙烯酸酯(化合物10)，通过与L-缬氨醇反应得到烯胺(化合物11)，接着与叔丁基二甲基氯硅烷保护烯胺的羟基反应得到化合物12，之后在碳酸钾的作用下环合成喹诺酮衍生物(化合物13)，最后经氢氧化钠水解得到艾维雷韦，总收率为27.5％。该方法中环化时间久，且难以完全反应，导致收率较低。

吉利德公司专利WO2008033836A2以及专利WO2014022707A1也分别公开了艾维雷韦的合成方法，但均使用了丁基锂，限制了商业化的应用。

ZENTIVA公司专利CN201480038026.3公开的方法中，利用较便宜的原料经过2步合成2,4-二甲氧基苯乙酮，再经过8步合成艾维雷韦，总收率为16.60％，收率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾维雷韦的制备方法，本发明提供的方法原料价廉易得，工艺简单，总收率为30％。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种艾维雷韦的制备方法，包括以下步骤：

将2,4-二甲氧基苯甲酸、溴化试剂和第一有机溶剂混合，进行溴化反应，得到化合物a；

将所述化合物a和氯化亚砜混合，在第一催化剂作用下进行酰化反应，得到化合物b；

将所述化合物b、3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯、第一缚酸剂和第二有机溶剂混合，进行碳负离子反应，得到化合物c；

将所述化合物c、L-缬氨醇和第三有机溶剂混合，进行氨基取代加成消除反应，得到化合物d；

将所述化合物d、羟基保护试剂、第二催化剂、第二缚酸剂和第四有机溶剂混合，进行羟基保护反应，得到化合物e；所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三甲基氯硅烷；