[发明专利]一种储库型罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种储库型罗哌卡因药物组合物及其制备方法和用途。所述药物组合物包含：罗哌卡因；药物溶剂；药用磷脂；药用油脂；药效增强剂，非必需的抗氧剂及非必需的酸碱调节剂。所述药物组合物具有可控的释放行为和缓释效果，可显著降低药物的血浆峰浓度，维持稳定的体内血药浓度，延长有效治疗时间，降低有效治疗剂量，提高药物利用率，降低神经毒性风险，具有长效镇痛作用，可用于疼痛治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种储库型罗哌卡因药物组合物，及其制备方法，以及其用于制备治疗术后疼痛的药物的用途。所述药物组合物具有可控的释放行为和缓释效果，可显著降低药物的血浆峰浓度，维持稳定的体内血药浓度，延长有效治疗时间，降低有效治疗剂量，提高药物利用率，降低神经毒性风险，具有长效镇痛作用，可用于治疗术后疼痛。

背景技术

术后疼痛，是在刺激中枢神经系统的超敏性手术过程中对软组织创伤的综合响应，属于急性疼痛，会对患者的各器官功能产生重大影响，引起一系列的病理生理参数发生改变，并导致各种并发症，严重影响了患者的术后康复，使患者的生命健康受到影响。

术后镇痛不仅可以减轻患者术后疼痛，还能稳定患者各项生理指标，可降低手术期并发症的产生几率，可改善预后并对缩短住院时间有着显著影响。

局部麻醉药通过抑制神经细胞钠离子通道，能在用药局部可逆性地阻断神经冲动的发生与传导，临床上常用于镇痛。

罗哌卡因是近几年新合成的一类酰胺类局部麻醉药，是布比卡因进一步优化的成果。与传统的局部麻醉药相比，罗哌卡因具有疗效作用时间长，疼痛治疗效果确切，心脏毒性小等优点，提示其在今后的临床应用将更加广泛。

罗哌卡因基本结构为1-丙基-2,6-盐酸哌啶酰胺类的左旋异构体，pH为7.4，pKa为8.1，脂溶性低，解离常数高。因而，它对C纤维的敏感性明显高于A纤维，具有明显的运动神经阻滞和感觉神经阻滞相分离的特点，即低浓度时只产生感觉神经阻滞，而对运动阻滞的影响极小并且是非进行性的，高浓度可产生感觉神经阻滞和运动神经阻滞。现代麻醉理论认为，术后充分镇痛的同时，保持患者一定的运动能力(即减少运动阻滞的发生)有利于其早期下床活动，促进胃肠道的蠕动和功能的恢复，可缩短住院时间。更重要的是，运动阻滞时伴随的较高的药物浓度可能会引起神经慢性毒性(Acute Med Surg.2017Apr；4(2):152-160)。因此，增加感觉神经阻滞而又尽量避免运动阻滞具有重要的临床意义。

目前罗哌卡因的临床制剂较单一，只有普通的盐酸盐或甲磺酸盐水溶液，且作用时间较短，难以满足术后疼痛的治疗要求，而多次给药不仅会导致患者顺应性差，还会引起血药浓度的峰谷效应，产生毒性反应。因此，开发一种安全、长效的罗哌卡因药物组合物具有重要的临床应用价值。

CN103142458B提供了一种罗哌卡因油溶液制剂组合物，其处方工艺简单，具有一定的缓释作用。实施例中涉及的药物组合物为罗哌卡因溶于由苯甲醇、苯甲酸苄酯、大豆油或蓖麻油组成的系统，但经考察，该组合物会导致注射部位的炎症反应，可能会带来神经炎症风险，且具有一定的局部刺激性风险，存在安全隐患。

CN104427977B提供了一种盐酸罗哌卡因的前体脂质体制剂及其制备方法，处方采用天然磷脂、非水载体及粘度调节剂乙醇，所得的前体脂质体制剂，提高了载药量，延长了药效持续时间。但该制剂粘度大，通针性差，给临床使用带来不便。同时，其药物有效生物利用度较低，会导致药物的浪费。

CN109316602A提供了一种由局部麻醉药、非甾体抗炎药、溶媒和缓释材料组成的复方缓释递药系统，虽具有一定的缓释镇痛效果和促进伤口愈合的功能，但非甾体抗炎药具有封顶效应，且存在容易引起胃肠道不良反应、神经系统和心血管系统毒性的缺点。同时，其有机溶剂比例较大，达30～40％，易引起注射部位的刺激性，存在安全隐患。