[发明专利]一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法及其应用。一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，所述催化剂的制备原料包括手性咪唑胺、含异氰/硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.8‑3)：1。本发明提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，不仅其自身合成步骤简单，产率较高；其作为催化剂，能够显著提高手性P酸酯的核苷类药物的合成效率和选择性。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法及其应用。

背景技术

期刊Cell Research(2020)0:1-3上的论文Remdesivir and chloroquineeffectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV)invitro，报道了吉利德(Gilead)原本用于治疗埃博拉病毒的处于临床研究阶段的新药Remdesivir(瑞德西韦)在对新型冠状病毒的体外实验中取得了较好的效果， EC50＝0.77uM。因此Remdesivir(Veklury,GS-5734)迅速成为一种备受瞩目的重要的分子。它被认为是世界上对COVID-19最有前景的治疗方法。最近的临床试验结果表明它可以有效缩短住院患者的康复时间，它能将该病重症患者的死亡风险降低62％，因此它有极大潜力减轻新冠病毒流行期间医院和医生的负担。确保Remdesivir的充足供应是至关重要的。尽管吉利德正在努力促进Remdesivir的供应。但是，数额远远不能满足临床需要。而限制其大量供应的瓶颈是合成，目前急需发展一种高效合成方法。

Remdesivir是一种带有P手性的核苷类药物，通过在母核苷(GS441524)的5 号羟基位引入带有胺基酸和芳氧基的磷酸酯。磷手性中心的构建是该药物合成的关键。之前报道的方法都是通过拆分的方法构建的，收率非常低。因此，如果要量产必需找到很好的手性合成方法，来获得高的产率和选择性，这其中，手性催化剂的设计合成是关键。本发明提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其作为催化剂能够提供显著提高手性P酸酯的核苷类药物的合成效率。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，所述催化剂的制备原料包括手性咪唑胺、含异氰/硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.8-3)：1。

作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为2个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为 (2-5)：1。

作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为1个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为 (1-2)：1。

作为本发明一种优选的技术方案，所述制备方法，包括以下步骤：将手性咪唑胺溶解于无水有机溶剂中，加入含异氰/硫氰酸酯基化合物和碱，在0-80℃的条件下反应8-24h，即得。

作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为2个，所述碱为氢化钠和/氢化钾；所述碱与含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.01-0.15)：1。

作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为1个，所述碱为有机碱；所述有机与含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(2-4)：1。

作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂中的至少一种。

本发明的第二个方面提供了所述制备方法制备得到的手性咪唑脲类催化剂的应用，应用于不对称磷酰化反应。

作为本发明一种优选的技术方案，应用于膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物反应生成P手性核苷类化合物。