[发明专利]稠合嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及稠合嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为ATR激酶抑制剂的用途和用于制备治疗或预防过度增殖性疾病的药物中的用途。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的稠合嘧啶类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为ATR激酶抑制剂的用途和在用于制备治疗和预防过度增殖性疾病的药物中的用途。

背景技术

无论是正常细胞还是肿瘤细胞中，每天都会出现成千上万次DNA的损伤。这使得DNA损伤修复在维持基因组的稳定性和细胞存活方面起到至关重要的作用。相比较于正常细胞，肿瘤细胞承受了更大的复制压力，携带更多的内源性DNA损伤，并且经常出现一个或多个DNA损伤修复通路的缺失。这使得肿瘤细胞的存活更加依赖于DNA损伤修复的顺利进行。

同源重组修复是DNA双链断裂的主要修复方式，以未受损的姐妹染色单体的同源序列作为其修复的模板复制受损处的DNA序列，精确修复DNA。这种修复方式主要发生在细胞的G2期和S期。ATR是同源重组修复通路中的关键酶，属于PIKK家族。当ATR/ATRIP复合物与覆盖了复制蛋白A(RPA)的受损DNA结合后，ATR被激活并通过磷酸化下游蛋白Chk1和SMARCAL等,调节细胞周期各个检查点,引起细胞周期阻滞；保证受损DNA的稳定性；提高dNTP浓度，促使DNA损伤得以修复。细胞周期S期中出现的DNA损伤修复主要由ATR通路完成，说明ATR对于保证细胞增殖非常重要。对于临床肿瘤样品的分析结果表明在多种肿瘤组织中，例如胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等，均观察到ATR 表达水平升高。并且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴随着较低的存活率。由此可见ATR是一个重要的肿瘤治疗的靶标。

现已公开的ATR抑制剂的专利申请包括WO2010071837、WO2011154737、WO2016020320、WO2016130581、WO2017121684、WO2017118734、 WO2018049400、WO2019050889和WO2014140644等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

R¹为杂芳基或杂环基；其中所述的杂芳基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR²R³和-SO₂R⁴中的一个或多个取代基所取代；

-L-为单键或选自-C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-C(S)-和-CH₂-；

Y选自烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-NR⁵R⁶、-OR⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR⁵R⁶、OR⁷、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-NR²R³和-SO₂R⁴；

R²和R³相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基和杂环基；