[发明专利]1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法

说明书

本申请涉及药物中间体合成领域，更具体地说，它涉及1‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑2,2,2‑三氟乙酮及其衍生物的制备方法，该方法先通过对三氟甲基苯胺合成化合物II，再通过氯代合成化合物III，最后通过重氮化脱氨基的方式，合成1‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑2,2,2‑三氟乙酮及其衍生物。整个反应中条件温和，原料来源易得，有助于提高企业的经济效应，降低生产成本，且适用于大规模生产。

技术领域

本申请涉及药物中间体合成领域，更具体地说，它涉及1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法。

背景技术

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮是用于制备新一代犬用口服体外驱虫药阿福拉纳(AFOXOLANER)的重要中间体。在1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的基础上，对其氯和三氟乙酰基的共同邻位进行取代，可以进一步用于合成各种药物的衍生物，在药物研发方面具有重大的意义。

德国拜尔公司的专利US2011105532中提供了一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，以1-溴-3-氯-5-三氟甲苯做为起始物料，在低温下进行格氏试剂反应，最终用三氟乙酰基取代溴基团。在上述技术方案中，1-溴-3-氯-5-三氟甲苯价格较高，不易的，且反应需要在-80℃下进行，导致企业在进行扩大生产时的生产成本较高。

发明内容

为了降低企业的生产成本，本申请提供1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法。

本申请提供的1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法采用如下的技术方案：

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：

S1、通过反应式A合成化合物II；

S2、通过氯代试剂对化合物II进行氨基邻位氯化，得到化合物III；

S3、对化合物III进行重氮化反应，得到化合物I；

其中，在化合物I中,R1为-H、-Cl、-Br、-F、-OH中的一种。在上述技术方案中，选用了化合物II作为原料，化合物II通过对三氟甲基苯胺、特戊酰氯和三氟乙酸乙酯合成，上述三中原料均为较为廉价的原料，反应过程也较为温和，因此，得到的化合物II作为合成化合物I的原料有助于降低企业的生产成本。

在步骤S2中，在氨基的定位作用下，氯化会发生在氨基的邻位上，且由于氨基具有较强的给电子作用，因此氯化反应较为容易发生，无需特别苛刻的反应条件，且具有较好的选择性，副反应发生较少。在步骤S3中，通过重氮化反应将氨基脱除，在脱除氨基的同时也可以在氨基的位置上进行不同基团的取代，最终得到具有不同R1的化合物。

该反应整体条件温和，且原料来源广泛，最终产率较高，分离也较为简单，有利于降低企业整体的生产成本，也适用于大规模生产。

可选的，在步骤S2具体采用如下技术方案：

将化合物II以0.5～2M的浓度溶解于溶剂I中，并加热至充分溶解，随后保温并将氯化试剂在60～120min内均匀加入到上述体系中，保温并充分反应后，降至15～25℃，加水并萃取，分离有机相，得到化合物III在溶剂I中的溶液；

所述溶剂I选用与水不互溶的有机溶剂。

在上述技术方案中，通过在加热状态下将氯化试剂和化合物II进行混合并反应，有助于反应较为快速地进行，另外，通过选用与水互不相容的有机溶剂作为溶剂I，在后处理过程中可以较为方便地将溶于水的杂质除去，分离过程较为简单。