[发明专利]一种基于On-DNA芳基重氮盐中间体制备C-C偶联产物的方法

说明书

本发明公开了一种基于On‑DNA芳基重氮盐中间体制备C‑C偶联产物的方法，包括如下步骤：采用1～500摩尔当量的钯催化剂、1～1000摩尔当量的配体、摩尔浓度为0.001～1.0mM的DNA‑Ar‑N₂⁺X^‑溶液、100～10000摩尔当量的偶联反应试剂和100～5000摩尔当量的碱，在0～100℃下反应0.5～24小时直至反应结束，获得C‑C偶联产物。本发明方法通过一锅反应快速将DNA编码重氮盐转化为DNA编码芳基C‑C偶联产物库，有效解决了反应底物活性低、反应温度要求高容易造成DNA损伤严重等不利问题，同时有效增加该DNA编码化合物库的多样性，适合大批量多孔板的DNA编码化合物库的合成。

技术领域

本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种On-DNA芳基重氮盐中间体一锅法得到On-DNA的C-C偶联产物的方法。

背景技术

在药物研发领域，如何快速高效、低成本的发现新型药物分子是科研人员及大型制药公司长期以来所追求的目标。常见的方法包括高通量筛选(HTS)、基于片段的药物发现(FBDD)、计算机辅助药物设计(CADD)、DNA编码化合物库(DEL)等。目前大型制药公司主要还是以高通量筛选技术为主要手段用来发现新型药物分子，但是这种方法需要复杂的系统，通常只能用来筛选包含几百万个化合物的库。DNA编码化合物库(DEL)是小分子化合物的集合，每个小分子都与一个独特的DNA标签共价结合，作为化合物化学结构的标识符。据估计，一个大小为8亿的DELs花费大约15万美元(每个化合物大约花费0.0002美元)，较传统的高通量筛选大大减少了成本。

到目前为止，已经通过DEL技术针对多种治疗相关的靶点发现了大量高质量的苗头化合物，如环氧化水解酶抑制剂GSK2256294，死亡域受体相关的受体激酶RIP1抑制剂GSK2982772等，已经进入药物临床实验阶段，证明了DEL作为一种新的药物研发平台的重要作用。DEL技术当前的主要限制因素是如何构建更多具有结构多样性的高质量化合物库。

芳基重氮盐由于其：(1)廉价易得，重氮盐可由芳香胺经温和的实验条件和简单的操作步骤反应得到，且产率很高。(2)反应活性高，在钯催化的偶联反应中，芳基重氮盐作为亲电试剂的反应活性高于其对应的卤代烃。(3)符合绿色化学，重氮基团在反应中以氮气分子的形式离去，无残留，符合绿色化学的要求。反应一般不需要惰性气体的保护，在空气中就能很好的进行。因此近年来在有机合成中越来越受到化学家们的重视。

DEL领域目前主要的工作之一是开发DNA兼容的化学反应，简称On-DNA兼容反应。因为DNA必须在一定比例的水相中、pH范围、温度范围、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，因此，具有较好的DNA回收率和底物适应性广的On-DNA兼容反应，才是大规模应用于DNA编码化合物库的合成需要的。目前，在DEL领域尚未报道过有关芳基重氮盐的应用，因此将芳基重氮盐应用于DEL将有利于提高DNA编码化合物库的多样性。