[发明专利]一种Molnupiravir晶型A及其制备方法

说明书

本发明提供了一种Molnupiravir晶型A，使用Cu‑Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在3.26±0.2°、6.52±0.2°、13.09±0.2、°16.38±0.2°、21.33±0.2°和31.69±0.2°处具有特征峰。该晶型制备过程简单，操作简便，具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地涉及了一种新型抗病毒药物Molnupiravir 晶型A及其制备方法。

背景技术

Molnupiravir(代号MK-4482或EIDD-2801)是一种由美国默沙东研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物口服用药。该药物是一种SARS-CoV2聚合酶抑制剂，研究证实，在动物实验中，Molnupiravir用于治疗感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒并在24小时内阻止新冠病毒的生长，从而抑制病毒传播。研究小组认为，如果Molnupiravir在人体试验中也能取得类似效果的话，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性。目前，默沙东已开始进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景巨大。

Molnupiravir他化学名为：((2R,3S,4R,5R)-3,4-二氢-5-(4-(羟胺基)-2-氧代嘧啶 -1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基异丁酯，结构式如下：

我们都知道，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效, 该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。PCT专利WO2019113462A报道了Molnupiravir的化学合成路线，在现有专利中并没有对Molnupiravir的晶型进行报道，本发明人在实验研究过程中，发现Molnupiravir存在新晶型A，本发明提供了一种Molnupiravir的新晶型A，这对Molnupiravir的应用提供了更多的选择。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种Molnupiravir新晶型A的制备方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的是提供一种Molnupiravir新晶型，采取如下的技术方案：

一种Molnupiravir晶型A，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图 2Theta值在3.26±0.2°、6.52±0.2°、13.09±0.2、°16.38±0.2°、21.33±0.2°和31.69±0.2°处具有特征峰处具有特征峰。

进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在17.08±0.2°、17.20±0.2°、18.10 ±0.2°、20.61±0.2°、28.08±0.2°和28.40±0.2°处还具有特征峰。

进一步地，其差示扫描量热分析曲线图(DSC)显示在加热至160～164℃出现吸热峰。

进一步地，其热重分析曲线图(TGA)显示在加热至195℃～200℃开始分解，并在490-500℃分解完全。

本发明的另一目的是提供一种Molnupiravir新晶型的制备方法，采取如下的技术方案：

一种Molnupiravir晶型A的制备方法，其特征在于将Molnupiravir加入溶剂 A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型A；

作为优选，所述加热温度为35～110℃，优选为55～60℃；冷却温度为-20～30 ℃，优选为0～5℃。

进一步地，作为优选，所用的结晶体系可以选择如下三种溶剂体系：