[发明专利]新型苯并杂环醚类衍生物及其制备方法和在降血糖药物中的应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及新型苯并杂环醚类衍生物和制备方法，及其作为GPR119激动剂在降血糖药物中的应用。通过MTT实验显示，本课题组合成的苯并杂环醚类衍生物具有开发降血糖药物的前景。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及新型苯并杂环醚类衍生物和制备方法，及其作为GPR119激动剂在降血糖药物中的应用。

背景技术

糖尿病(DM)为一种慢性代谢性疾病，其主要表现为血液中的血糖水平异常(高血糖)，进而使重要器官、血管和神经产生严重的并发症。全球糖尿病发病率逐年上升，尤其是发展中国家患病人数居多。在国际糖尿病联合会(IDF)的报告中显示，2017年有4.15亿人受糖尿病影响，预计2045年将上升到6.29亿。根据世界卫生组织数据报道，2030年糖尿病将成为全球第七大死因。糖尿病死亡率属非洲最高，达到77.0％，欧洲的死亡率达到32.9％，东南亚的死亡率为51.5％，且全球糖尿病的死亡率呈性别不平衡，女性的死亡人数高于男性的死亡人数。糖尿病近年来被认为是影响全球主要的健康问题，其主要分为1型和2型糖尿病，其中2型糖尿病人数占绝大部分，主要特征是胰腺中分泌胰岛素不足引起的血液中葡萄糖含量异常(高血糖)，极易引起严重的心脑血管疾病。目前还未发现能彻底根治糖尿病的药物，因此降低血糖仍是控制糖尿病的有效手段。市场上传统降糖药物在长期使用以后都出现了不同程度的副作用，本文中所涉及的G蛋白偶联受体119因具有促进GLP-1释放和直接促进胰岛素分泌的双重作用，已作为2型糖尿病降糖药物的新型靶点之一，在降糖方面具有很大的优势和发展前景。市场上传统降糖药物长期使用均有一定副作用，因此急需寻找新型靶点药物以弥补传统药物的不足之处。

由Arena公司研发的第一个口服有效GPR119激动剂AR231453，在临床实验中显示出高效降糖作用，为2型糖尿病人带来了极大的希望，后期许多小分子GPR119激动剂被开发出来，在最初热情退去之后，由于其激动剂在临床实验中出现的各种障碍，目前GPR119激动剂并无上市药物，还处于临床研究中。

综上所述，研究新型的GPR119激动剂，对高血糖患者的临床治疗至关重要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新型苯并杂环醚类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；以及该衍生物的制备方法和其在降血糖药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的新型苯并杂环醚类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

所述的Het环选自芳香环、5-6元芳香杂环、5-7元饱和脂肪环、5-7元不饱和脂肪环，优选5元芳香杂环。

所述的R₂为氢、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆环烷基、烯烃基、炔烃基或卤素，优选C₁-C₆烷基、C₁-C₆环烷基。

本发明通式(I)所示的新型苯并杂环醚类衍生物，选自：

按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(I)的部分化合物具有碱性基团，可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等，优选为盐酸。

本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。