[发明专利]一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，公开了一种蒂巴因衍生物及其制备方法；还公开了所述蒂巴因衍生物在制备可待因中的应用，从该蒂巴因衍生物出发，仅需简单的几步转化即可制备得到可待因，并且制备得到的可待因还可一步转化为吗啡；在反应过程中，所用试剂均为常用化学试剂，无需专门制备；同时各反应的条件要求不苛刻，对水和氧气等物质的敏感度不高，并且各反应步骤的后处理简单，可操作性强，达到了反应收率高且操作简单的效果。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

吗啡(Morphine)是从鸦片中分离得到的生物碱，其重量约占鸦片重量的14％～17％(Herbert,R.B.；Venter,H.；Pos,S.Nat.Prod.Rep.2000,17,317)，是一种常见的麻醉及镇痛药物。除吗啡外，天然的吗啡类生物碱还包括可待因(Codeine)、蒂巴因(Thebaine)以及可待因酮(Codeinone)等。

吗啡分子是一个高度紧凑的五环稠合的复杂分子，分子中含有一个五元二氢呋喃环、一个含氮桥环、包括一个苄位季碳中心在内的五个连续手性中心，是合成化学领域的明星天然产物分子。为了实现吗啡的高效、实用全合成，解决吗啡类药物的来源问题，自1952年Gates课题组首次完成吗啡的合成以来，到目前为止全世界有近40个成功全合成吗啡及其药物的研究工作的报道(Reed,J.W.；Hudlicky,T.Acc.Chem.Res.2015,48,674；Gum,A.；Stabile,M.In Studies in Natural Products Chemistry,Vol.18,Elsevier,Amsterdam,1996,pp.43～154；Taber,D.F.；Neubert,T.D.；Schlecht,M.F.In Strategies andTactics in Organic Synthesis,Vol.5,Ed.:Harmata,M.,Elsevier,London,2004,pp.353～389)。

然而，虽然科学家们发展了众多构建吗啡骨架的新策略和方法，但迄今为止，现有的吗啡及其衍生物的全合成方法并不具备实用意义和生产价值，从天然来源的蒂巴因出发，经半合成仍然是目前工业上获得吗啡类药物的唯一途径。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用，从所述蒂巴因衍生物出发，仅需简单的几步转化即可制备得到可待因，并且制备得到的可待因还可一步转化为吗啡，达到了反应收率高且操作简单的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种蒂巴因衍生物，结构式如式1所示：

式中，R为二级胺保护基。

在某些实施方案中，所述二级胺保护基选自苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一种；优选为对甲苯磺酰基。

制备上述蒂巴因衍生物的方法，包括以下步骤：

S1.

提供化合物9，并使其脱除羟基保护基，生成化合物10；式中，R₁为羟基保护基；

S2.

所述化合物10经还原反应，生成化合物11；

S3.

所述化合物11经环化反应，生成化合物12；

S4.

所述化合物12经酸水解反应，生成所述蒂巴因衍生物1。