[发明专利]一种盐酸乙哌立松杂质F的制备方法

说明书

本发明提供一种盐酸乙哌立松杂质F的制备方法，以2‑溴乙苯为原料，通过格氏反应得到1‑(2‑乙基苯基)丙醇，再通过氧化反应得到2‑乙基苯丙酮，最后2‑乙基苯丙酮和多聚甲醛、哌啶盐酸盐一锅法经过曼尼希反应得到盐酸乙哌立松杂质F，盐酸乙哌立松杂质F结构如式（Ⅰ）所示，采用本发明提供的技术方案所得盐酸乙哌立松杂质F纯度可达99%，可作为对照品用于实验研究。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体地，本发明涉及一种盐酸乙哌立松杂质F的制备方法。

背景技术

盐酸乙哌立松，又名妙纳，艾派瑞松，是一种β-氨基酮类中枢性肌肉松弛药，化学名为4'-乙基-2-甲基-3-(1-哌啶基)苯丙酮盐酸盐，于1983年在日本首次上市，商品名为Myonal。主要作用于中枢神经系统及血管平滑肌，能抑制动物实验性强直，扩张血管，改善血液循环，抗眩晕，镇痛，且能使脑血管意外患者顺利进行随意运动。临床上主要用于改善颈肩臂综合征、肩周炎、腰痛症等疾病引起的肌紧张状态和改善脑血管障碍、痉挛性脊髓麻痹、颈椎病、手术后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿脑性瘫痪、脊髓小脑变性、脊髓血管障碍、亚急性视神经脊髓病及其他脑脊髓疾病等疾病引起的痉挛性麻痹。为了药品的用药安全，达到有效控制其质量的目的，对药品中杂质的研究尤为重要，目前国际通行的办法是对杂质进行杂质对照品分析验证，因此开展盐酸乙哌立松中杂质的合成研究具有重要意义。

现有技术中，李科，盐酸乙哌立松的合成，中国医药工业杂志.1994.25(9):392-393报道了盐酸乙哌立松的合成，其工艺路线如下：

，

第一步采用傅克酰基化反应，按照理论推断，在此过程可以生成盐酸乙哌立松杂质F，但是以杂质的形式产生，缺乏实用性。专利CN103232415B公开了一种盐酸乙哌立松的生产方法，具体包括哌啶盐酸盐的制备、曼尼希碱的合成、乙哌立松成盐和精制，该方法并未提及盐酸乙哌立松杂质F相关合成方法。专利CN111393272A公开了一种3’-甲基苯丙酮的合成方法，该方法以间甲基苯甲醛为原料，通过与乙基格式试剂发生反应得到3’-甲基苯丙醇，再以氧气作为氧化剂，使用由氮氧自由基、无机溴化物、亚硝酸盐三种组分组成的复合催化剂，将3’-甲基苯丙醇催化氧化生成3’-甲基苯丙酮，根据该专利所提供的制备方法，本领域的技术人员可以推断出合成2’-甲基苯丙酮的方法，从而合成盐酸乙哌立松杂质F，但是该专利提供的技术方案中氧化过程需要氧气和复合催化剂，并且要在高压反应釜中反应，反应条件复杂，设备要求较高。

综上所述，现有技术中关于盐酸乙哌立松的合成路线很多，但是没有盐酸乙哌立松杂质F的合成方法，并且根据现有技术推断也难以通过简单的反应得到盐酸乙哌立松杂质F。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸乙哌立松杂质F的合成方法，该合成路线短，合成工艺简单，并且产品的纯度高，可以将其作为对照品用于质量研究。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为:

一种盐酸乙哌立松杂质F，所述盐酸乙哌立松杂质 F的结构式如式（Ⅰ）所示：

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一种盐酸乙哌立松杂质 F的制备方法:以2-溴乙苯为原料，通过格氏反应得到1-(2-乙基苯基)丙醇，再通过氧化反应得到2-乙基苯丙酮，最后2-乙基苯丙酮和多聚甲醛、哌啶盐酸盐一锅法经过曼尼希反应得到盐酸乙哌立松杂质F。

优选的，所述盐酸乙哌立松杂质F的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将2-溴乙苯加入有机溶剂中充分溶解，向反应液中加入金属镁，随后加入碘单质引发反应，反应完成后，得到格式试剂2-乙苯溴化镁；

(2)向步骤（1）所述格氏试剂中滴加正丙醛，在室温下反应，直至反应完全；