[发明专利]一种6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法

说明书

本发明公开一种利培酮中间体如式II所示的6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，其特征在于，所述的纯化方法是将6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐加入到乙醇中，再加入一定量的水，加热回流至溶清，降温至一定温度进行养晶，然后再降温至‑5～10℃，过滤，烘干得到。本发明提供的6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，能有效地将式Ⅴ二聚体分离出去，纯化收率在85％以上，成品的化学纯度可达到99.9％以上，并且在大生产中不会产生放大效应，工艺稳定。

技术领域

本发明涉及一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，属于有机化学合成领域。

技术背景

利培酮是一种强效的用于治疗精神病障碍的5-羟色胺拮抗剂，特别用于治疗精神分裂症。

利培酮的化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，其结构式如式I所示：

目前，报道利培酮的合成方法有很多，而这些制备利培酮的方法中使用到了中间体苯并异噁唑衍生物即6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，其结构式如式II所示：

欧洲专利EP-196132公开了一种制备利培酮的方法，该方法是将式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物反应而得利培酮。

在该专利中式II化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐是由式(Ⅳ)化合物2,4-(二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟在氢氧化钾水溶液经过高温反应制得，反应液用甲苯萃取干燥，残余物用石油醚结晶。

在反应过程中，邻位F原子与肟羟基发生环合反应得到目的化合物，但是，对位上的F原子也参与了反应，生成5％的二聚物，如式(Ⅴ)所示：

粗品经甲苯萃取干燥后，然后用石油醚结晶后，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑中的式V二聚物的含量仍在5％左右，纯化效果不明显。

中国专利CN101328173公开一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐制备方法，该方法包括将2,4-(二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟在氢氧化钾粉末与丙酮混合后，升温至55-60℃，回流反应2小时；然后加入适量无水硫酸钠干燥，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；然后向滤液中通入HCl气体，结晶析出；过滤干燥得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，收率为97.47％，含量＞99％；该方法操作繁琐，会出现爆析现象，容易包裹杂质，导致产品质量较低。

PCT专利WO2010082110实施例2先用氨水将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐游离，再加入酒石酸成盐除杂，最后生成成盐酸盐，纯度达99.93％，杂质(Ⅴ)为0.05％。但该方法繁琐，不适合工业化大生产。

中国医药工业杂志，2018,49(12)，P1670-1672公开一种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐合成工艺改进，该方法使用在甲苯和水的混合溶剂中进行环合，后在乙醇中，滴加盐酸-乙醇调PH成盐，直接冷却析晶。小试时得到的成品中，式Ⅴ二聚体杂质含量为0.68％，但在进行公斤级放大时，式Ⅴ二聚体杂质含量升高，达到1.018％。在实际生产中，随着反应物的量增加，放大效应增强，式Ⅴ二聚体杂质含量不断升高，甚至有些批次达到了2％以上。