[发明专利]一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法

说明书

本发明涉及原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法。该制备方法以水、N,N‑二甲基甲酰胺，或N,N‑二甲基甲酰胺的水溶液为溶剂，以硼氢化物为还原剂对异丙基肾上腺酮或其盐进行还原反应，反应条件温和，与常规加氢还原工艺相比显著提高了生产的安全性，大大降低了生产成本，并且硼氢化物使用量较少，一定程度上增加了对环境的保护。该制备方法所得产物纯度很高，适用于盐酸异丙肾上腺素作为医药原料药产品的工业化生产，可有效避免杂质引起的毒副作用。

技术领域

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法。

背景技术

盐酸异丙肾上腺素[3,4-二羟基-α-(异丙氨甲基)-苯甲醇盐酸盐]是一种血管活性药物，属于β受体激动剂，用于支气管哮喘、心源性或感染性休克、完全性房室传导阻滞、心搏骤停，目前在临床上应用比较广泛。

但盐酸异丙肾上腺素原料合成难度较大，目前已知的工艺主要有：(1)以酪氨酸为原料经过生物酶催化方法合成，但该方法尚未实现大规模工业化生产；(2)以邻苯二酚为起始原料，经过氯乙酰化生成3,4-二羟基-α-氯代苯乙酮，再用硼氢化钠还原，最后经胺化合成产物，但产物收率、纯度均较低；(3)异丙基肾上腺酮在钯碳催化作用下加氢，再经过后处理得到产品，但钯碳催化剂极易自燃和失活，且反应过程需要保持一定的氢气压力，再加上氢气极易爆炸，故安全隐患非常大；(4)异丙基肾上腺酮在甲醇中与硼氢化钠作用下还原，此反应为非均相反应，所需硼氢化钠用量大(异丙基肾上腺酮的4到10倍摩尔量)，浓缩后用乙酸乙酯萃取，且后处理过程中难以去除反应体系中的无机盐，导致产品炽灼残渣检测项不符合药用质量要求，且萃取过程中进入乙酸乙酯中的产品含量很小，使得产品收率极低，无法实现工业化生产。同时过多的硼氢化钠三废处理产物对环境危害较大。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，该制备方法操作简单、条件温和且易于工业化，产品质量合格，纯度可达到99.9％以上。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：

第一方面，本发明实施例提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，所述制备方法包括将异丙基肾上腺酮或其盐与硼氢化物在溶剂中进行还原反应，然后与盐酸反应成盐，得到盐酸异丙肾上腺素粗品；所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液。

该制备方法避开使用催化加氢工艺，避免了使用贵重金属催化剂和易爆气体氢气，降低了成产成本，增加了生产的安全性。本发明通过大量研究发现，当采用N,N-二甲基甲酰胺、水，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液作为反应溶剂时，异丙基肾上腺酮或其盐与硼氢化物能够与溶剂形成均相体系，从而使硼氢化物在远低于现有技术中的用量下即可高效完成异丙基肾上腺酮或其盐的还原反应，所得产物中无机盐含量大大减少，降低了后处理的难度，提高了生产盐酸异丙肾上腺素的工业化程度，有效节省了成本并降低了环保压力。并且，所得产物纯度显著提高，有利于提高盐酸异丙肾上腺素作为原料药产品的质量，降低其毒副作用。反应式如下所示：

异丙基肾上腺酮盐可选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐，或乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐等有机酸盐。

优选地，所述硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌中的至少一种。

优选地，所述异丙基肾上腺酮或其盐与所述硼氢化物中硼氢根的摩尔比为1︰0.25～1.9。在该摩尔比下即可完成异丙基肾上腺酮或其盐的还原，且所得产物中无机盐含量很少，纯度较高。所述异丙基肾上腺酮或其盐与所述硼氢化钠的摩尔比进一步优选为1︰0.3～1.5，以确保异丙基肾上腺酮或其盐全部还原，并进一步控制产物中的无机盐含量。