[发明专利]一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物及其制备方法，属于药物合成和有机化合物制备技术领域；本发明以羽扇豆碱为原料，在碱催化下，温度为30～40℃，与2,4,6‑三甲基苯甲酰氯反生酰氯反应，获得粗产物，将所得粗产物经硅胶柱洗脱层析，再经凝胶柱层析分离，所得组分减压浓缩，再经无水乙醇重结晶，得到羽扇豆碱衍生物；药学研究表明，本发明化合物具有镇咳、化痰的药理活性，无急性中毒的危险，安全性高，由此说明，本发明的羽扇豆碱衍生物具有发展为治疗咳嗽药物的潜力和前景。

技术领域

本发明属于药物合成和有机化合物制备技术领域，涉及一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物及其制备方法。

背景技术

羽扇豆碱属于羽扇豆属生物碱，主要分布于偏槐花叶、根茎当中。羽扇豆碱具有多种生物活性，例如治疗镇咳、平喘、化痰等功效。但是羽扇豆属生物碱具有较强的细胞毒性和致畸胎作用，同时，这类生物碱对呼吸系统也会造成很大的影响，由生物碱中毒引起的呼吸系统症状主要包括呼吸道刺激，呼吸道频率快过、过慢等，严重者可能引起呼吸麻痹导致死亡。为了更有效、安全地利用羽扇豆碱的生物活性，需要对其结构进行改性。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种镇咳化痰羽扇豆碱衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供镇咳化痰羽扇豆碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将反应容器除水，设置反应容器氛围为惰性气体环境，将羽扇豆碱溶解于有机溶剂中，在冰水浴中缓慢滴加2,4,6-三甲基苯甲酰氯，回流溶解后，升高反应温度至30～40℃，在碱催化下，回流反应8～12h，TLC检测，确定反应已结束，反应液中缓慢倒入大量冰水，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸氢钠、饱和食盐水、水清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后去除有机溶剂，将所得粗产物经硅胶柱洗脱层析，再经凝胶柱层析分离，所得组分减压浓缩，再经无水乙醇重结晶，得到羽扇豆碱衍生物；

所述有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、环氧乙烷、1,4-二氧六环、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯；

所述羽扇豆碱与2,4,6-三甲基苯甲酰氯投料摩尔比为1:1.5～4.5；

所述碱的用量为羽扇豆碱重量的60～75％；

所述碱选自吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、三乙胺、N,N-三甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠；

所述硅胶柱洗脱液为二氯甲烷与甲醇的混合液，两者体积比为100:1～2；

所述凝胶柱洗脱液为石油醚-氯仿-甲醇的混合液，三者体积比为1:1:1；所述凝胶柱为Sephadex LH-20。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

将反应容器除水，设置反应容器氛围为惰性气体环境，将15g羽扇豆碱溶解于乙醚中，在冰水浴中缓慢滴加48.6g 2,4,6-三甲基苯甲酰氯，回流溶解后，升高反应温度至30℃，加入9g碳酸钠，回流反应12h，TLC检测，确定反应已结束，反应液中缓慢倒入大量冰水，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸氢钠、饱和食盐水、水清洗，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后去除有机溶剂，将获得的粗产物经硅胶柱层析，用体积比为100:1的二氯甲烷与甲醇的混合液进行洗脱层析，然后再经过Sephadex LH-20柱层析，以体积比为1:1:1的石油醚-氯仿-甲醇的混合液洗脱，所得组分减压浓缩，经无水乙醇重结晶，即得到羽扇豆碱衍生物。

现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明通过结构改性，消除了羽扇豆碱本身的生物毒性，获得一种结构新颖的羽扇豆碱衍生物；药理结果表明，本发明的化合物具有抑制咳嗽、化痰的药理活性，可用于治疗咳嗽等疾病，并且疗效远强于单一化合物，无急性中毒的危险，安全性高；本发明提供的制备方法简单、反应条件温和、且环境友好，容易实现工业化生产。