[发明专利]高亲和力高特异性抗CMTM6单克隆抗体及其用途

说明书

本发明提供了一种高特异性高亲和力的抗人CMTM6单克隆抗体；以及所述CMTM6抗体用于医学基础研究、肿瘤进展和预后诊断的用途、及协助选择治疗方案的用途。

技术领域

本发明属于免疫学和生物技术领域，首先涉及一种小鼠抗人CMTM6单克隆抗体；本发明还涉及上述CMTM6抗体在基础研究及临床诊断中的用途。

技术背景

CMTM是北京大学人类基因研究中心于2003年在国际上首次报道的基因家族。在人类，该家族包括9个基因，即：CKLF和CMTM1-8。前期系列研究表明，CMTM家族成员参与膜分子转运、降解及信号转导，在免疫系统、男性生殖系统发挥重要作用，并参与肿瘤的发生发展。2017年8月，两篇文章同日在Nature上线发表，通过不同技术路线发现CMTM6与PD-L1存在相互作用，共同定位于细胞质膜，而这一相互作用和共定位与肿瘤细胞对免疫应答的抑制可能相关。

PD-L1高表达于肿瘤细胞，通过与T细胞膜上的PD-1相互作用，抑制抗原特异性CD8+T细胞的功能，帮助肿瘤逃避机体免疫系统的攻击。目前，阻断PD-1/PD-L1的相互作用是肿瘤免疫治疗的热点，在肿瘤免疫治疗中取得了巨大成功。FDA已批准5种针对PD-1/PD-L1的抗体上市，包括2个PD-1抗体和3个PD-L1抗体，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、肾细胞癌、胃癌、转移性食管癌、经典型霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、默克尔细胞癌、小细胞肺癌、乳腺癌和微卫星不稳定(MSI)实体瘤(如结直肠癌)等多种肿瘤的适应症，其中肺癌和黑色素瘤是进行临床试验最多的适应症，其疗效也相对更加确切。2017年，此类抗体药物合计实现销售额100.35亿美元。此外，全球正在进行的临床实验有800多项。2018年6月和7月，百时美施贵宝生产的Opdivo(Nivolumab)和默沙东生产的Keytruda(Pembrolizumab)先后在我国正式上市，获批适应症分别为经过系统治疗的非小细胞肺癌(不包括敏感基因突变患者)和一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤；2018年12月17日，国家药品监督管理局(NMPA)有条件批准首个国产PD-1单抗——君实生物的特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤；随后，信达生物的PD-1抗体药物信迪利单抗注射液正式被NMPA批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。此外，国内其他多家药企如恒瑞医药、百济神州、康宁杰瑞、中山康方、嘉和生物、科伦博泰、基石药业、药明康德、康方生物、百奥泰、丽珠单抗等生产的抗体也处于不同临床阶段或正在申请临床研究。预期未来会有大批抗PD-1/PD-L1上市，用于治疗更多类型的肿瘤。

PD-1/PD-L1抗体虽然在非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤的治疗中取得了重大的突破，但总体平均客观缓解率仅约20％。目前的临床共识是，PD-L1的表达情况是影响肿瘤对PD-1/PD-L1抗体治疗的响应的重要因素之一。因而，为了达到“精准治疗”的要求，主张使用PD-L1表达水平作为预测指标，并且美国FDA和欧盟CE IVD已批准了4种PD-L1检测抗体：Ventana生产的SP263和SP142以及Dako生产的22C3和28-8。2019年8月30日，Dako North America(代理人：安捷伦科技(中国)有限公司)的PD-L1免疫组织化学法检测试剂盒PD-L1 IHC 22C3 pharmDx(下简称“DAKO 22C3”)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，可辅助鉴别可使用帕博利珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者，成为国内获批的首个PD-L1检测试剂盒。2020年5月8日，Ventana PD-L1(SP263)免疫组织化学(IHC)伴随诊断正式获得NMPA批准上市。SP142的抗体试剂在我国也已进入注册申请过程。然而，很多PD-L1阳性患者对PD-1/PD-L1抗体的治疗反应性仍然不理想，原因可能是：PD-L1除了定位于细胞质膜，还广泛存在于胞浆，少量存在于核内，仅质膜定位的PD-L1与免疫抑制有关；而单一检测PD-L1的表达水平高低，难以进行准确定位和区分，因而没有达到精准选择的目的。