[发明专利]一种多重协同的抗菌纳米前药

说明书

本发明公开了一种多重协同的抗菌纳米前药，其主体为聚乙二醇修饰的支化聚乙烯亚胺，主体上修饰有硼酸基团，硼酸基团通过形成五元和/或六元环状硼酸酯键连接有抗菌化合物，所述抗菌化合物具有1,2‑位羟基或1,3‑位羟基结构。本发明一些实例的抗菌纳米前药，通过聚阳离子PEI、抗菌药物大黄素和pH敏感的药物释放等多重协同作用，具有显著增强的抗菌性能，具有意料之外的效果。

技术领域

本发明涉及纳米药物与生物医学技术领域，涉及一种多重协同的抗菌纳米前药及其制备方法和应用。

背景技术

目前细菌感染和抗生素导致的细菌耐药已经成为一个世界性的问题，严重威胁公众生命健康。针对耐药菌需要开发新的抗菌药物或者抗菌材料，在保持高效杀菌的同时对环境友好且避免耐药性的产生极其重要。

由于药物分子本身性质不稳定以及在体内容易分解，再加上近年来所开发出的全新药物相对较少，因此对药物进行化学结构的修饰将其制备成一种性质较稳定的化合物以利于在体内酶、pH、温度等条件下最终生成原来的药物并在人体组织内发挥药效作用。这类经过修饰后并能够在人体内释放出来的药物分子被称为前药。1958年，Albert提出了前药的概念，前药作为一种药物分子的衍生物，特点是生物可逆，其在人体内经过化学或酶的转化后，能够释放出有药效活性以达到治疗效果的代谢物或原物。对药物进行前药设计主要是为了改善药物易降解、半衰期太短、药物透膜能力低等功效。

在前药设计中，常用来修饰药物的活性官能团主要有：羟基、羧基、氨基、磷酸盐、碳酸盐、羰基等，利用以上官能团修饰可产生酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸酯、肟等化学基团的特点能够利于前药在人体细胞特殊环境下释放药物。近年来，刺激响应型纳米载体由于具有药物的可控性释放的特点而得到了诸多报道。其中，硼酸由于独特的化学性质被广泛应用于构筑刺激响应性药物载体的响应位点，在没有任何外部辅助条件的情况下，硼酸基团能够在水溶液中与二醇基团迅速发生酯化反应，生成硼酸酯键，且该反应在酸性条件下可逆。据此，可利用硼酸酯键将药物连接到载体中形成纳米前药体系，从而实现pH酸敏感释药的目的。

现有的纳米前药体系虽然已经取得了较大的发展，但是还存在细胞毒性较大，稳定性不足等缺陷，有待进一步的改进。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种多重协同的抗菌纳米前药及其制备方法和应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

一种多重协同的抗菌纳米前药，其主体为聚乙二醇修饰的支化聚乙烯亚胺，主体上修饰有硼酸基团，硼酸基团通过形成五元和/或六元环状硼酸酯键连接有抗菌化合物，所述抗菌化合物具有1,2-位羟基或1,3-位羟基结构。

在一些实例中，所述抗菌纳米前药的结构通式如式I所示：

式I中，R为含有1,2-或1,3-位羟基结构的抗菌化合物，n为11～228的整数。

在一些实例中，所述抗菌化合物选自大黄素（emodin）、槲皮素（quercetin）、木犀草素（luteolin）、黄芩苷（baicalein）等。

在一些实例中，所述支化聚乙烯亚胺的相对分子量为600～10000，优选为1600～2400。

在一些实例中，所述聚乙二醇为相对分子量500～10000的甲氧基聚乙二醇，相对分子量优选为1600～2400。

在一些实例中，PEI与PEG的摩尔比为1:（1~20），优选为1：1。

在一些实例中，步骤S1）的反应温度为30℃～50℃。

在一些实例中，步骤S2）的反应温度为70～80℃。