[发明专利]25-羟基二氢速甾醇关键中间体的有关物质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种25‑羟基二氢速甾醇关键中间体的有关物质及其制备方法。本发明首次发现了用于合成25‑羟基二氢速甾醇的关键中间体化合物1中存在的杂质化合物2，化合物2与化合物1的结构十分相似且具有相同的反应位点，将影响最终产品的质量，将其从化合物1中除去可以提高后续各步中间体及最终产品的质量。进一步地，本发明提供了化合物2的制备方法，以及从化合物1产品中检测或除去化合物2的方法。

技术领域

本发明涉及一种25-羟基二氢速甾醇关键中间体的有关物质及其制备方法。

背景技术

在过去的几十年里，维生素D在化学和生化方面受到了相当大的关注，维生素D及其类似物已用于治疗骨质疏松症、继发性甲状旁腺功能亢进症、银屑病等。25-羟基二氢速甾醇(25-OH-DHT₂)作为一种维生素D类似物，具有与维生素D相似的药理活性，其合成方法现已有不同的文献报道，但其有关物质暂未见文献与专利报道。

25-OH-DHT₂的合成路线如Tetrahedron 1992,48,42,9283-9294所述，其中(1S,3aR,4S,7aR)-1-((5S,E)-6-羟基-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-4-醇(化合物1)除作为合成25-OH-DHT₂的关键中间体外，在多种维生素D类似物的合成过程中都需使用，其结构如下式1所示。

出于人用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15％，未知杂质的质控限度通常会小于0.10％，因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。在关键中间体中确定关键的杂质，并把杂质的量控制在一定的范围内，对产品质量的控制至关重要，如果能合成出杂质对照品确定出未知杂质的结构对于药品的注册申报将更加有利。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中缺少化合物1的质量控制方法和纯化方法，其可能影响25-OH-DHT₂最终产品质量，从而本申请提供了一种化合物1的有关物质及其制备方法，进一步还提供了化合物1的纯化方法和检测方法。

发明人在采用文献Tetrahedron 1992,48,42,9283-9294报道的方法合成化合物1的过程中，发现得到的化合物1产品中含有如下式所示的化合物2杂质。化合物2与化合物1的结构十分的相似，具有相同的反应位点，会按照Tetrahedron 1992,48,42,9283-9294中的反应路线，在各步反应中产生相应的杂质，最终在产品中产生侧链脱羟基的25-OH-DHT₂杂质。在以后的中间体和产品中，杂质和产品的相似度越来越高，分离杂质和纯化产品也将越来越困难，该杂质化合物2的存在，将影响最终药物的产品质量和安全性。所以在关键中间体化合物1中确定杂质化合物2的结构，并用高效的方法将该杂质去除，将提高最终产品、关键中间体化合物、以及以后各步中间体的质量，对整个合成工艺来说是至关重要的。

本发明提供一种化合物2：

本发明提供了一种化合物2的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物7在还原剂存在的条件下进行如下所示的还原反应，得到所述化合物2；

所述还原反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件。

本发明一些实施方案中，所述的还原反应中，所述溶剂为四氢呋喃。

本发明一些实施方案中，所述的还原反应中，所述还原剂为氢化铝锂。

本发明一些实施方案中，所述的还原反应中，所述还原剂与化合物1的摩尔比为1.2:1～3:1(例如2:1)。