[发明专利]一种拉考沙胺杂质及其制备和用途在审
| 申请号： | 202110074268.X | 申请日： | 2021-01-20 |
| 公开（公告）号： | CN112745242A | 公开（公告）日： | 2021-05-04 |
| 发明（设计）人： | 刘节根;蔡伶俐;郝彬;常连举 | 申请（专利权）人： | 浙江华海药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07C237/22 | 分类号： | C07C237/22;C07C231/12;A61K31/165;A61P25/08;A61P25/04;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/86 |
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| 地址： | 317024 *** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 拉考沙胺 杂质 及其 制备 用途 | ||
1.一种拉考沙胺组合物，其含有式I化合物量≤0.03％，结构如式I所示：
2.一种拉考沙胺杂质I的制备方法，所述方法包括如下步骤：
X为离去基团，取自卤素或磺酰氧基；磺酰氧基为R1S(O2)O，其中R1取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：该方法在甲苯或N,N-二甲基甲酰胺或C2-8脂肪醚或卤代烷烃或腈类或酮类中进行。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的脂肪醚选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚及甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃或乙醚；卤代烷烃选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；腈类选自乙腈；酮类选自丙酮。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：该方法可选择性地加入相转移催化剂，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选四丁基溴化铵。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：该方法使用碱选自有机碱或碱金属的氢化物或碱金属的烷基化物或碱金属的碳酸盐，其中有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺；碱金属的氢化物优选NaH、LiH或KH；碱金属的烷基化物优选丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；碱金属的碳酸盐选自碳酸钾或碳酸钠；使用碱最优选NaH、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：其中式II与式III反应摩尔比为1:1～10，优选1:1.5～4，进一步优选1:2～3。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：其中有机溶剂与式I的体积mL与重量g比为20～3:1，优选10～5:1，进一步优选10～8:1。
9.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：反应温度为-20～50℃，优选-10～30℃，进一步优选-10～20℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：该杂质I作为拉考沙胺中间体、原料药及其制剂质量研究的对照品的用途；结构如式I所示：
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