[发明专利]一种拉考沙胺杂质及其制备和用途

说明书

本发明公开了一种拉考沙胺杂质，其结构如式(I)所示。此外，还公开了该杂质的制备方法和应用。该杂质有助于拉考沙胺原料药的质量控制，所得样品纯度较高、对药品的质量控制起到至关重要的作用，可应用于对照品研究等，同时，该杂质的制备方法操作简便，绿色环保。该杂质作为拉考沙胺中间体、原料药及其制剂质量研究的对照品的用途，为拉考沙胺的质量研究进一步夯实了基础。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种拉考沙胺杂质及制备和用途。

背景技术

拉考沙胺，(Lacosamide,CAS:175481-36-4)，结构式如下：

化学名：(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。拉考沙胺是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物，用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药，已于2008年9月欧盟批准上市。

欧洲药典EP10.0收录的主要杂质有：

专利CN1989102B报道改进的拉考沙胺的合成方法，式III的化合物中，可以使保护基团Rx裂解获得(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。例如，Rx是苄氧羰基，可以用H₂、Pd/C将其裂解。如果保护基团是Boc基团，可以用酸，例如盐酸方便地除去，然后，使用乙酸酐，氨基乙酰化转变成拉考沙胺，反应式如下：

在US6048899专利中，方法一先形成苄酰胺然后O-甲基化。然而，该反应方法产生各种杂质，它们必须通过色谱法除去，这在工业规模是不实用的。方法二将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化然后形成苄酰胺、再N-去保护和N-乙酰化得到产物。但是使用氧化银成本昂贵，并且导致部分外消旋化约15％，该杂质极难将(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体除去。

可见，控制杂质也是开发拉考沙胺合成路线需要考虑的主要问题，否则难以最终获得满足各项质量指标的药品。

发明内容

本发明惊奇地发现了一种拉考沙胺相关的新杂质，该杂质结构新颖，有助于拉考沙胺原料药及其制剂的质量控制。本发明还公开了该杂质的合成方法，该方法操作简便，所得样品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。

本发明的目的是提供一种新的拉考沙胺杂质。

本发明的第二个目的是提供上述杂质的合成方法。

本发明的第三个目的是提供上述杂质作为对照品的应用。

在本发明的实施方案中，第一方面，本发明提供了一种盐酸拉考沙胺杂质，所述杂质的结构式如下式(1)所示：

另一方面，本发明提供了上述式I杂质的合成方法，所述方法包括如下步骤：

式II在碱和有机溶剂中与化合物式III反应得到化合物式I,

其中X为离去基团，取自卤素和磺酰氧基(R₁S(O₂)O，其中R₁取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基)。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中有机溶剂选自甲苯或N,N-二甲基甲酰胺或C2-8脂肪醚或卤代烷烃或腈类或酮类，其中脂肪醚选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚及甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃或乙醚；卤代烷烃选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；腈类选自乙腈；酮类选自丙酮。